Badanie fazy II olaparybu i pembrolizumabu w zaawansowanym czerniaku z mutacją rekombinacji homologicznej (HR)

Leczenie inhibitorami PARP może stanowić nową okazję do selektywnego zabijania podzbioru komórek nowotworowych z niedoborami szlaków naprawy DNA. Na przykład guz powstający u pacjenta z mutacją linii zarodkowej BRCA (gBRCAmut) ma wadliwy szlak naprawy DNA rekombinacji homologicznej i byłby w coraz większym stopniu zależny od NHEJ, alt-NHEJ i BER w celu utrzymania integralności genomu. Inhibitory PARP blokują alt-NHEJ i BER, zmuszając guzy z niedoborami BRCA do wykorzystania podatnego na błędy NHEJ do naprawy pęknięć dwuniciowych. Niedobory innych niż BRCA genów naprawy DNA rekombinacji homologicznej mogą również zwiększać wrażliwość komórek nowotworowych na inhibitory PARP. Uzasadnieniem działania przeciwnowotworowego w podgrupie guzów innych niż gBRCAmut jest to, że dzielą one charakterystyczne defekty naprawy DNA z nosicielami gBRCAmut, zjawisko szeroko określane jako „BRCA”. Defekty naprawy DNA mogą być spowodowane zmianami zarodkowymi lub somatycznymi w ścieżce naprawy DNA rekombinacji homologicznej. Rekombinacja homologiczna jest złożonym szlakiem i kilka genów innych niż BRCA1 i BRCA2 jest wymaganych do wykrywania lub naprawy pęknięć dwuniciowych DNA poprzez szlak rekombinacji homologicznej. W związku z tym inhibitory PARP są również selektywnie cytotoksyczne dla komórek nowotworowych z niedoborami białek naprawy DNA innych niż BRCA1 i BRCA2.

W czerniaku, genetyczne mutacje/zmiany HR są dość powszechne. Dane retrospektywne wykazały, że prawie 20-30% czerniaków skóry ma mutację w co najmniej jednym z genów HR w ich guzie. Najczęściej zmienionymi genami były ARID1A, FANCA, ATM, BRCA1, ATRX i BRCA2, ATR, BRCA1 i BRIP1. Odkrycia te wskazują, że mutacje/zmiany HR są często obserwowane w czerniaku z przerzutami i sugerują, że inhibitory PARP mogą potencjalnie mieć wielką wartość kliniczną u znacznej części pacjentów z zaawansowanym czerniakiem. Ponadto dane retrospektywne wykazały również, że obecność mutacji HR była związana z wysokim TMB i odpowiedzią kliniczną na immunoterapię punktu kontrolnego. Dlatego badacze proponują badanie II fazy niraparybu u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem z genetyczną mutacją/zmianą rekombinacji homologicznej.

W tym badaniu klinicznym skuteczność kliniczna olaparybu w skojarzeniu z pembrolizumabem zostanie oceniona poprzez ocenę odsetka obiektywnych odpowiedzi klinicznych u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem z przerzutami z mutacją/zmianą genu szlaku rekombinacji homologicznej (HR). Wszyscy uczestniczący pacjenci będą otrzymywać olaparyb w dawce 300 mg na dobę i pembrolizumab w dawce 200 mg co 3 tygodnie (przez okres do 2 lat) do czasu progresji choroby lub wystąpienia u nich toksyczności nie do zniesienia.