再発または難治性の無痛性非ホジキンリンパ腫またはマントル細胞リンパ腫の治療のためのレナリドミド、ウンブラリシブ、およびウブリツキシマブ

包含基準:

• 診断時および/または再発時の疾患の文書化（局所病理検査は許可されています）：

  • 研究の用量漸増部分の患者は、組織学的に確認された、世界保健機関 (WHO) 分類による低悪性度 B 細胞 NHL を持っている必要があります。

    • -濾胞性リンパ腫（FL）グレード1、2、または3a
    • 節外性、節性および脾臓を含む辺縁帯B細胞リンパ腫（MZL）
    • リンパ形質細胞性リンパ腫（LPL）/ワルデンストロームマクログロブリン血症
    • マントル細胞リンパ腫 (MCL)
• -拡大コホートの場合、患者は組織学的に確認されたFLグレード1、2、または3aでなければなりません
• FL または MZL の患者は、少なくとも 1 つの全身療法を受けていなければなりません。 MCL または LPL/Waldenström マクログロブリン血症の患者は、BTK 阻害剤を含む少なくとも 2 つの全身療法による前治療を受けていなければなりません (進行または不耐性のために中止)。
• -治験責任医師によって評価された再発または難治性疾患の治療が必要である必要があります
• -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス 0、1、または 2

• -患者はX線撮影で測定可能な疾患を持っている必要があります

  • -LPL / Waldenstromマクログロブリン血症またはX線撮影で測定可能な疾患のないMZLの患者は、測定可能な血清モノクローナルタンパク質（Mタンパク質）を持っている場合に含めることができます
• 絶対好中球数 (ANC) > 1,000/mcL
• 血小板数 > 75,000/mcL
• -総ビリルビン = < 1.5 x 正常範囲の上限 (ULN) (ギルバート病による場合を除く)
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）（血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ[SGOT]）<2.5 x 機関ULN
• -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ[SGPT]）<2.5 x 制度上のULN

• 次のように計算されたクレアチニンクリアランスによって評価された腎機能（クレアチニンクリアランスのCockcroft-Gault推定[CrCl]）：

  • -研究の用量漸増部分の患者は、Cockcroft-Gault式によって計算されたクレアチニンクリアランス> = 60 ml /分でなければなりません
  • -拡大コホートの患者は、計算されたクレアチニンクリアランスが必要です >= 30 ml/分 コッククロフト・ゴート式による
  • 透析患者は対象外
• 参加者は、アスピリン (81 または 325 mg) を毎日使用する深部静脈血栓症 (DVT)、ワルファリンまたは低分子量ヘパリン、またはすでに別の経口抗凝固薬 (例: 心房細動に対する直接トロンビン阻害剤）は、その薬剤を継続する可能性があります
• -すべての研究参加者は、必須のRevlimid REMSプログラムに登録されている必要があり、REMSプログラムの要件を順守する意思と能力がある必要があります

• 妊娠可能な女性 (WOCBP) とは、性的に成熟した女性で、1) 子宮摘出術または両側卵巣摘出術を受けていない。または 2) 少なくとも連続 12 か月間、自然に閉経後になっていない (つまり、過去 12 か月連続で月経があった)

  • WOCBP の女性患者は、以下を実践することに同意する必要があります。

    • -同時に、インフォームドコンセントフォームに署名した時点から治験薬の最終投与後90日までの効果的な避妊方法、または
    • 被験者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合、真の禁欲。 (定期的な禁欲[例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法]および離脱は、避妊の許容される方法ではありません)
    • WOCBP は、Revlimid による治療を開始する前の 10 ～ 14 日以内と 24 時間以内に、感度が 50 mIU/mL 以上の血清または尿妊娠検査で陰性でなければなりません。 生殖能力のある女性は、Revlimid REMS プログラムで要求される予定の妊娠検査を順守する必要があります。

• 男性患者は、たとえ外科的に不妊手術を受けていたとしても (すなわち精管切除後の状態)、以下のいずれかに同意しなければなりません:

  • -治験治療期間全体および治験薬の最終投与後90日まで、効果的なバリア避妊を実践することに同意する、または

  • 被験者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合は、真の禁酒を実践することに同意してください。 (定期的な禁欲[例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法]および離脱は、避妊の許容される方法ではありません)

    • 被験者は、書面によるインフォームドコンセント文書と医療保険の携行性と説明責任に関する法律（HIPAA）の同意文書を理解する能力と署名する意欲を持っている必要があります。 将来の医療を害することなく患者がいつでも同意を撤回できることを理解したうえで、標準的な医療の一部ではない研究関連の手順を実施する前に、自発的な書面による同意を与える必要があります。

除外基準:

• -既知または疑われる活動性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）。 DLBCL の既往歴のある患者は、DLBCL が以前に治療されており、治験責任医師の意見では - 活動的でない場合、登録することができます。
• -4週間以上前に投与された薬剤による有害事象から回復していない（すなわち、> =グレード2の毒性）患者、および肺臓炎に関連すると考えられるあらゆるグレードの肺または関連感染症、またはあらゆるグレードの大腸炎を有する患者
• -治療の1日目、サイクル1の前14日以内の大手術
• -治療の1日目、サイクル1の前の14日以内の放射線療法
• 以前に全身療法を受けた患者は、BTK阻害剤による前治療から最低14日、または化学療法またはその他の治療による前治療から21日以上経過していなければならず、治療の1日目、サイクル1。 -研究に参加する前に少なくとも7日間開始されている限り、同時グルココルチコイド療法（=プレドニゾンまたは同等物の1日あたり<20 mg）は、臨床的に保証されているように許可されています
• -既知の中枢神経系の関与。 -中枢神経系（CNS）疾患の症状のある被験者は、コンピューター断層撮影（CT）スキャンが陰性であり、腰椎穿刺が陰性である必要があります
• -レナリドミドの以前の使用
• -idelalisib（CAL-101）、duvelisib（IPI-145）、copanlisib、またはホスホイノシチド-3-キナーゼ（PI3K）を特異的に阻害するその他の薬物の以前の使用
• -以前の同種幹細胞移植。 -6か月以上前であれば、以前の自家幹細胞移植が許可されます
• -皮膚または爪の限局性真菌感染症を除く、活動性の全身性細菌、真菌またはウイルス感染症。 肺炎に関連すると考えられる呼吸器感染症以外の尿路感染症、呼吸器感染症、または皮膚感染症などの感染症が治癒している患者は、臨床的に改善する場合は登録することができます。 注: 被験者は、治験責任医師の裁量で予防的抗ウイルス療法または抗菌療法を受けている可能性があります。 アンブラリシブを投与されている被験者には、抗ニューモシスチスおよび抗ウイルス予防の使用が必要です
• -深部静脈血栓症（DVT）または肺塞栓症（PE）の病歴のある患者 研究に参加する前の3か月以内に適格ではありません。 DVT/PE の既往歴が 3 か月を超える患者は適格ですが、禁忌でない限り、アスピリン、分子量ヘパリン、または直接トロンビン阻害剤を投与することをお勧めします
• -制御されていない心不整脈、症状のあるうっ血性心不全の病歴（NYHAクラスII以上）、不安定狭心症、または過去6か月以内の心筋梗塞を含む、現在の制御されていないまたは症候性の心血管状態の証拠。 -脳血管障害（CVA）、一過性脳虚血発作（TIA）、血管形成術、心臓または血管ステント留置術を含む、制御が不十分または臨床的に重要なアテローム性動脈硬化性血管疾患 登録から6か月以内。 QT延長またはトルサード・ド・ポワントを引き起こすことが知られている薬物の併用は、注意して研究者の裁量で使用する必要があります
• -自己免疫性肝炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎またはクローン病）を含む自己免疫性または薬物誘発性大腸炎、および/または自己免疫性または薬物誘発性肺炎の病歴のある患者
• -薬物誘発性肝障害、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、石による進行中の肝外閉塞、または肝硬変の既知の病歴
• -既知の胃腸（GI）疾患または胃腸の処置で、錠剤/カプセルを飲み込めないことを含む、ウンブラリシブまたはレナリドマイドの経口吸収または耐性を大幅に妨げる
• -調査官の意見では、このプロトコルによる治療の完了を潜在的に妨げる可能性のある深刻な医学的または精神医学的疾患
• -治験薬、その類似体、または任意の薬剤のさまざまな製剤における賦形剤のいずれかに対する既知のアレルギー。 具体的には、以前のサリドマイドまたは他の同様の薬剤中の以前の落屑性発疹、結節性紅斑、中毒性表皮壊死融解症、またはスティーブンス・ジョンソン症候群
• -以前の悪性腫瘍の証拠はありません：DLBCL、適切に治療された非黒色腫皮膚癌、適切に治療された上皮内癌、低悪性度前立腺癌（グリーソングレード= <6）少なくとも6か月間安定している観察で管理されている、または悪性腫瘍根治目的で治療を受け、少なくとも 3 年間無病である
• 進行中の免疫抑制療法 (タクロリムス、シクロスポリン、ミコフェノール酸、メトトレキサート、腫瘍壊死因子 [TNF] 阻害剤、アレムツズマブなど)。 -全身性コルチコステロイド（プレドニゾンまたは同等物 = < 20 mg/日）は、臨床的に保証されている場合に許可されます。 -患者は、局所または吸入コルチコステロイドの使用が許可されています
• -この試験に含まれていない他の治験薬を含む他の介入臨床試験への参加、この試験の1日目、サイクル1の21日以内。 また、臨床試験以外で他の治験薬を投与されている患者も除外されます
• -慢性活動性B型肝炎（B型肝炎ウイルス[HBV]、以前のB型肝炎ワクチン接種を受けた患者を除く;または血清B型肝炎抗体陽性）または慢性活動性C型肝炎感染（HCV）、活動性サイトメガロウイルス（CMV）、または既知の病歴の証拠ヒト免疫不全症候群 (HIV)。 B 型肝炎コア (HBc) 抗体が陽性の場合、被験者はポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) によって HBV デオキシリボ核酸 (DNA) の存在を評価する必要があります。 HCV 抗体が陽性の場合、PCR によって HCV リボ核酸 (RNA) の存在について対象を評価する必要があります。 被験者が CMV 免疫グロブリン G (IgG) または CMV IgM 陽性である場合、PCR によって CMV DNA の存在について被験者を評価する必要があります。 -PCRによるHBc抗体陽性およびHBV DNA陰性の被験者は適格です。 -PCRによるHCV抗体が陽性でHCV RNAが陰性の被験者は適格です。 -CMV IgGまたはCMV IgM陽性であるが、PCRによりCMV DNA陰性である被験者は適格です
• レナリドマイドには既知の催奇形作用があるため、妊娠中または授乳中の女性はこの研究から除外されます。 レナリドミドによる母親の治療に続いて授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がレナリドミドで治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。 これらの潜在的なリスクは、この研究で使用される他の薬剤にも当てはまる可能性があります
• -以前の抗CD20投与に関連したアナフィラキシー（注入関連反応を除く）の病歴
• -ウブリツキシマブ治療前の4週間以内の生ウイルスワクチン