Lenalidomid, Umbralisib i Ublituximab w leczeniu nawrotowego lub opornego na leczenie chłoniaka nieziarniczego lub chłoniaka z komórek płaszcza

Kryteria przyjęcia:

• Dokumentacja choroby w chwili rozpoznania i/lub nawrotu (dozwolona jest lokalna analiza patologiczna):

  • Pacjenci w części badania, w której zwiększa się dawkę, muszą mieć potwierdzone histologicznie NHL z komórek B o niskim stopniu złośliwości według klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO):

    • Chłoniak grudkowy (FL) stopnia 1, 2 lub 3a
    • Chłoniak strefy brzeżnej B-komórkowej (MZL), w tym pozawęzłowy, węzłowy i śledzionowy
    • Chłoniak limfoplazmocytowy (LPL)/makroglobulinemia Waldenstroma
    • Chłoniak z komórek płaszcza (MCL)
• W kohorcie ekspansji pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie FL stopnia 1, 2 lub 3a
• Pacjenci z FL lub MZL muszą mieć wcześniej co najmniej jedną terapię ogólnoustrojową. Pacjenci z makroglobulinemią MCL lub LPL/Waldenströma musieli wcześniej przejść co najmniej 2 terapie ogólnoustrojowe obejmujące inhibitor BTK (przerwane z powodu progresji lub nietolerancji).
• Musi wymagać leczenia choroby nawracającej lub opornej na leczenie, zgodnie z oceną badacza
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2

• Pacjenci muszą mieć chorobę mierzalną radiologicznie

  • Pacjenci z makroglobulinemią LPL/Waldenstroma lub MZL bez choroby mierzalnej radiologicznie mogą zostać włączeni, jeśli mają mierzalne białko monoklonalne w surowicy (białko M)
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) > 1000/ml
• Liczba płytek krwi > 75 000/ml
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) (chyba że jest to spowodowane chorobą Gilberta)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) < 2,5 x ULN w placówce
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT] w surowicy) < 2,5 x ULN w placówce

• Czynność nerek oceniana na podstawie obliczonego klirensu kreatyniny w następujący sposób (oszacowanie klirensu kreatyniny [CrCl] Cockcrofta-Gaulta):

  • Pacjenci w części badania dotyczącej zwiększania dawki muszą mieć obliczony klirens kreatyniny >= 60 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta
  • Pacjenci w rozszerzonej kohorcie muszą mieć obliczony klirens kreatyniny >= 30 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta
  • Pacjenci dializowani nie kwalifikują się
• Uczestnicy muszą wyrazić zgodę na kontynuację leczenia przeciwkrzepliwego w ramach profilaktyki zakrzepicy żył głębokich (DVT) przy użyciu aspiryny (81 lub 325 mg) dziennie, warfaryny lub heparyny drobnocząsteczkowej lub pacjenta przyjmującego już inny doustny lek przeciwzakrzepowy (np. bezpośrednie inhibitory trombiny stosowane w migotaniu przedsionków) mogą kontynuować stosowanie tego leku
• Wszyscy uczestnicy badania muszą być zarejestrowani w obowiązkowym programie Revlimid REMS oraz być chętni i zdolni do przestrzegania wymagań programu REMS

• Kobieta w wieku rozrodczym (WOCBP) to dojrzała płciowo kobieta, która: 1) nie przeszła histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników; lub 2) nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. miesiączkowała kiedykolwiek w ciągu ostatnich 12 kolejnych miesięcy)

  • Pacjentki z WOCBP muszą wyrazić zgodę na praktykę:

    • Skuteczne metody antykoncepcji jednocześnie od momentu podpisania formularza świadomej zgody przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku LUB
    • Prawdziwa abstynencja, gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne] i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji)
    • WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu o czułości co najmniej 50 mIU/ml w ciągu 10-14 dni przed i ponownie w ciągu 24 godzin od rozpoczęcia leczenia produktem Revlimid. Kobiety w wieku rozrodczym muszą przestrzegać zaplanowanych testów ciążowych zgodnie z wymaganiami programu Revlimid REMS

• Pacjenci płci męskiej, nawet jeśli zostali wysterylizowani chirurgicznie (tj. stan po wazektomii), muszą wyrazić zgodę na jedno z poniższych:

  • Zgodzić się stosować skuteczną antykoncepcję mechaniczną przez cały okres leczenia badanym lekiem i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku LUB

  • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne] i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji)

    • Uczestnicy muszą być w stanie zrozumieć i być gotowi do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody oraz dokumentu zgody na ustawę o przenośności i odpowiedzialności w ubezpieczeniach zdrowotnych (HIPAA). Dobrowolna pisemna zgoda musi być wyrażona przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią standardowej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez pacjenta w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej

Kryteria wyłączenia:

• Rozpoznany lub podejrzewany aktywny rozlany chłoniak z dużych komórek B (DLBCL). Pacjenci z DLBCL w wywiadzie mogą zostać włączeni do badania, jeśli ich DLBCL był wcześniej leczony i – w opinii badacza – nie jest aktywny
• Pacjenci, u których nie doszło do wyzdrowienia (tj. toksyczność >= 2. stopnia) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej oraz pacjenci z zakażeniami płuc lub pokrewnymi zakażeniami płucnymi lub pokrewnymi, które uważa się za związane z zapaleniem płuc, lub zapaleniem jelita grubego dowolnego stopnia
• Duża operacja w ciągu 14 dni przed 1. dniem, 1. cyklem leczenia
• Radioterapia w ciągu 14 dni przed 1. dniem, 1. cyklem leczenia
• Pacjenci po wcześniejszej terapii systemowej muszą mieć co najmniej 14 dni od wcześniejszego leczenia inhibitorem BTK lub 21 dni od wcześniejszego leczenia chemioterapią lub inną terapią oraz 1. dnia, 1. cyklu leczenia. Jednoczesna terapia glikokortykosteroidami, o ile została rozpoczęta co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania (=< 20 mg na dobę prednizonu lub równoważnej dawki), jest dozwolona, ​​o ile jest klinicznie uzasadniona
• Znane zajęcie ośrodkowego układu nerwowego. Osoby z objawami choroby ośrodkowego układu nerwowego (OUN) muszą mieć negatywny wynik tomografii komputerowej (CT) i negatywny wynik diagnostyczny nakłucia lędźwiowego
• Jakiekolwiek wcześniejsze użycie lenalidomidu
• Jakiekolwiek wcześniejsze stosowanie idelalizybu (CAL-101), duvelizybu (IPI-145), kopanlizybu lub jakiegokolwiek innego leku, który specyficznie hamuje 3-kinazę fosfoinozytydu (PI3K)
• Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych. Dopuszczalny jest wcześniejszy autologiczny przeszczep komórek macierzystych, jeśli miało to miejsce co najmniej 6 miesięcy temu
• Czynne ogólnoustrojowe zakażenie bakteryjne, grzybicze lub wirusowe, z wyjątkiem miejscowych zakażeń grzybiczych skóry lub paznokci. Pacjenci z ustępującymi zakażeniami, takimi jak zakażenia dróg moczowych, dróg oddechowych, inne niż zakażenia układu oddechowego, które uważa się za związane z zapaleniem płuc lub zakażenia skóry, mogą zostać włączeni do badania, jeśli stan kliniczny ulegnie poprawie. UWAGA: Uczestnicy mogą otrzymywać profilaktyczne terapie przeciwwirusowe lub przeciwbakteryjne według uznania badacza. Stosowanie profilaktyki przeciwpneumocystis i przeciwwirusowej jest wymagane u pacjentów otrzymujących umbralizyb
• Pacjenci z historią zakrzepicy żył głębokich (DVT) lub zatorowości płucnej (PE) w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania nie kwalifikują się. Pacjenci z ZŻG/ZP w wywiadzie powyżej 3 miesięcy kwalifikują się, ale zaleca się im aspirynę, heparynę cząsteczkową lub bezpośredni inhibitor trombiny, o ile nie ma przeciwwskazań
• Dowody na obecne niekontrolowane lub objawowe choroby sercowo-naczyniowe, w tym niekontrolowane zaburzenia rytmu serca, historię lub objawową zastoinową niewydolność serca (klasa II lub wyższa według NYHA), niestabilną dusznicę bolesną lub zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Źle kontrolowana lub istotna klinicznie miażdżycowa choroba naczyń, w tym incydent naczyniowo-mózgowy (CVA), przemijający atak niedokrwienny (TIA), angioplastyka, stentowanie serca lub naczyń w ciągu 6 miesięcy od włączenia. Jednoczesne stosowanie leków, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QT lub torsade de pointes, powinno być stosowane z zachowaniem ostrożności i według uznania badacza
• Pacjenci z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby, autoimmunologicznym lub polekowym zapaleniem jelita grubego w wywiadzie, w tym nieswoistym zapaleniem jelit (wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub choroba Leśniowskiego-Crohna) i/lub autoimmunologicznym lub polekowym zapaleniem płuc
• Znana historia polekowego uszkodzenia wątroby, alkoholowej choroby wątroby, niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby, pierwotnej marskości żółciowej wątroby, trwającej pozawątrobowej niedrożności spowodowanej kamieniami lub marskości wątroby
• Znana choroba żołądkowo-jelitowa (GI) lub zabieg żołądkowo-jelitowy, który znacząco zaburza wchłanianie lub tolerancję doustną umbralizybu lub lenalidomidu, w tym niezdolność do połykania tabletek/kapsułek
• Każda poważna choroba medyczna lub psychiatryczna, która zdaniem badacza mogłaby potencjalnie przeszkodzić w zakończeniu leczenia zgodnie z niniejszym protokołem
• Znana alergia na którykolwiek z badanych leków, ich analogi lub substancje pomocnicze w różnych postaciach dowolnego środka. W szczególności wcześniejsza wysypka złuszczająca, rumień guzowaty, martwica toksyczno-rozpływna naskórka lub zespół Stevensa-Johnsona podczas wcześniejszego leczenia talidomidem lub innymi podobnymi lekami
• Brak dowodów na wcześniejszą złośliwość, z wyjątkiem: DLBCL, odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, odpowiednio leczonego raka in situ, raka gruczołu krokowego o niskim stopniu złośliwości (stopień Gleasona =< 6) leczonego pod obserwacją, który był stabilny przez co najmniej 6 miesięcy lub jakiegokolwiek nowotworu złośliwego leczone z zamiarem wyleczenia i stale wolne od choroby przez co najmniej 3 lata
• Trwające leczenie immunosupresyjne (takrolimus, cyklosporyna, mykofenolan, metotreksat, inhibitory czynnika martwicy nowotworów [TNF], alemtuzumab). Ogólnoustrojowe kortykosteroidy (prednizon lub jego odpowiednik =< 20 mg na dobę) są dozwolone, jeśli jest to klinicznie uzasadnione. Pacjenci mogą stosować miejscowe lub wziewne kortykosteroidy
• Udział w innych interwencyjnych badaniach klinicznych, w tym z innymi badanymi czynnikami nieuwzględnionymi w tym badaniu, w ciągu 21 dni od dnia 1, cyklu 1 tego badania. Wykluczeni są również pacjenci, którzy otrzymują jakiekolwiek inne badane środki poza badaniem klinicznym
• Dowody na przewlekłe czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B (wirusowe zapalenie wątroby typu B [HBV], z wyłączeniem pacjentów, którzy byli wcześniej zaszczepieni przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B lub dodatnie przeciwciała przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B w surowicy) lub przewlekłe czynne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), aktywny wirus cytomegalii (CMV) lub znana historia ludzki zespół niedoboru odporności (HIV). Jeśli przeciwciała przeciw rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B (HBc) są dodatnie, należy zbadać pacjenta na obecność kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) HBV za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Jeśli przeciwciała HCV są dodatnie, osobnik musi zostać oceniony na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV metodą PCR. Jeśli osobnik jest dodatni pod względem immunoglobuliny CMV G (IgG) lub CMV IgM, należy go ocenić na obecność DNA wirusa CMV metodą PCR. Kwalifikują się pacjenci z pozytywnym wynikiem testu na przeciwciała HBc i ujemnym DNA HBV w badaniu PCR. Kwalifikują się osoby z dodatnim wynikiem przeciwciał HCV i ujemnym HCV RNA metodą PCR. Osoby, które są CMV IgG lub CMV IgM dodatnie, ale które są CMV DNA ujemne metodą PCR, kwalifikują się
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią są wykluczone z tego badania, ponieważ lenalidomid ma znane działanie teratogenne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki lenalidomidem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona lenalidomidem. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu
• Historia anafilaksji (z wyłączeniem reakcji związanych z infuzją) w związku z wcześniejszym podaniem anty-CD20
• Szczepionki zawierające żywe wirusy w ciągu 4 tygodni przed terapią ublituksymabem