Lenalidomid, Umbralisib och Ublituximab för behandling av återfallande eller refraktärt indolent non-Hodgkin-lymfom eller mantelcellslymfom

Inklusionskriterier:

• Dokumentation av sjukdom vid diagnos och/eller skov (lokal patologisk granskning är tillåten):

  • Patienter i dosökningsdelen av studien måste ha histologiskt bekräftad, låggradig B-cell NHL av Världshälsoorganisationens (WHO) klassificering:

    • Follikulärt lymfom (FL) grad 1, 2 eller 3a
    • Marginal zon B-cellslymfom (MZL), inklusive extranodal, nodal och mjälte
    • Lymfoplasmacytiskt lymfom (LPL)/Waldenström makroglobulinemi
    • Mantelcellslymfom (MCL)
• För expansionskohorten måste patienter ha histologiskt bekräftade FL grad 1, 2 eller 3a
• Patienter med FL eller MZL måste ha genomgått minst en tidigare systemisk behandling. Patienter med MCL eller LPL/Waldenström makroglobulinemi måste ha haft tidigare behandling med minst 2 systemiska behandlingar som inkluderade en BTK-hämmare (stoppad på grund av progression eller intolerans).
• Måste vara i behov av behandling för återfall eller refraktär sjukdom enligt bedömningen av utredaren
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0, 1 eller 2

• Patienter måste ha röntgenmässigt mätbar sjukdom

  • Patienter med LPL/Waldenström makroglobulinemi eller MZL utan radiografiskt mätbar sjukdom kan inkluderas om de har ett mätbart monoklonalt serumprotein (M-protein)
• Absolut neutrofilantal (ANC) > 1 000/mcL
• Trombocytantal > 75 000/mcL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x den övre gränsen för normalområdet (ULN) (såvida det inte beror på Gilberts sjukdom)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT]) < 2,5 x institutionell ULN
• Alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) < 2,5 x institutionell ULN

• Njurfunktionen bedömd genom beräknat kreatininclearance enligt följande (Cockcroft-Gaults uppskattning av kreatininclearance [CrCl]):

  • Patienter i dosökningsdelen av studien måste ha beräknat kreatininclearance >= 60 ml/min med Cockcroft-Gaults formel
  • Patienter i expansionskohorten måste ha beräknat kreatininclearance >= 30 ml/min med Cockcroft-Gaults formel
  • Patienter i dialys är inte behöriga
• Deltagarna måste gå med på pågående antikoagulering som profylax mot djup ventrombos (DVT) med acetylsalicylsyra (81 eller 325 mg) dagligen, warfarin eller lågmolekylärt heparin, eller en patient som redan tar ett annat oralt antikoagulantia (t.ex. direkta trombinhämmare för förmaksflimmer) kan fortsätta med det medlet
• Alla studiedeltagare måste vara registrerade i det obligatoriska Revlimid REMS-programmet och vara villiga och kunna uppfylla kraven i REMS-programmet

• En kvinna i fertil ålder (WOCBP) är en sexuellt mogen kvinna som: 1) inte har genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller 2) inte har varit naturligt postmenopausal under minst 12 månader i följd (dvs. har haft mens någon gång under de föregående 12 månaderna i följd)

  • Kvinnliga patienter som är WOCBP måste gå med på att träna:

    • Effektiva preventivmetoder, samtidigt från tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke till 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, ELLER
    • Sann abstinens när detta är i linje med ämnets föredragna och vanliga livsstil. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning] och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder)
    • En WOCBP måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest med en känslighet på minst 50 mIU/ml inom 10-14 dagar före och igen inom 24 timmar efter påbörjad behandling med Revlimid. Kvinnor med reproduktionspotential måste följa det schemalagda graviditetstestet som krävs i Revlimid REMS-programmet

• Manliga patienter, även om de är kirurgiskt steriliserade (d.v.s. status efter vasektomi), måste godkänna något av följande:

  • Gå med på att använda effektiv barriärpreventivmedel under hela studiens behandlingsperiod och fram till 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, ELLER

  • Gå med på att utöva sann abstinens när detta är i linje med ämnets föredragna och vanliga livsstil. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning] och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder)

    • Försökspersonerna måste ha förmågan att förstå och viljan att underteckna ett skriftligt informerat samtycke och medgivandedokument för Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA). Frivilligt skriftligt samtycke måste ges före genomförandet av en studierelaterad procedur som inte ingår i standardsjukvård, med förutsättningen att samtycke kan dras tillbaka av patienten när som helst utan att det påverkar framtida medicinsk vård

Exklusions kriterier:

• Känt eller misstänkt aktivt diffust stort B-cellslymfom (DLBCL). Patienter med tidigare anamnes på DLBCL kan inkluderas om deras DLBCL tidigare har behandlats och - enligt utredarens uppfattning - inte är aktiv
• Patienter som inte har återhämtat sig (dvs. >= grad 2 toxicitet) från biverkningar på grund av läkemedel som administrerats mer än 4 veckor tidigare, och patienter som har någon grad av lunginfektion eller relaterade infektioner som tros vara associerade med pneumonit, eller kolit av någon grad
• Stor operation inom 14 dagar före dag 1, behandlingscykel 1
• Strålbehandling inom 14 dagar före dag 1, behandlingscykel 1
• Patienter med tidigare systemisk terapi måste ha haft minst 14 dagar från tidigare behandling med en BTK-hämmare, eller 21 dagar från tidigare behandling med kemoterapi eller annan terapi och dag 1, cykel 1 av behandlingen. Samtidig glukokortikoidbehandling så länge som påbörjats i minst 7 dagar före studiestart (=< 20 mg per dag av prednison eller motsvarande) är tillåten om det är kliniskt motiverat
• Känd inblandning i centrala nervsystemet. Försökspersoner med symtom på sjukdom i centrala nervsystemet (CNS) måste genomgå en negativ datortomografi (CT) och negativ diagnostisk lumbalpunktion
• All tidigare användning av lenalidomid
• All tidigare användning av idelalisib (CAL-101), duvelisib (IPI-145), copanlisib eller något annat läkemedel som specifikt hämmar fosfoinositid-3-kinas (PI3K)
• Tidigare allogen stamcellstransplantation. Tidigare autolog stamcellstransplantation är tillåten, om det var 6 månader eller längre sedan
• Aktiv systemisk bakterie-, svamp- eller virusinfektion förutom lokaliserade svampinfektioner i hud eller naglar. Patienter med lindrande infektioner såsom urinvägar, luftvägar, andra än en luftvägsinfektion som tros vara associerad med pneumonit, eller hudinfektioner kan inkluderas om de förbättras kliniskt. OBS: Försökspersoner kan få profylaktisk antiviral eller antibakteriell behandling efter utredarens gottfinnande. Användning av anti-pneumocystis och antiviral profylax krävs för försökspersoner som får umbralisib
• Patienter med en historia av djup ventrombos (DVT) eller lungemboli (PE) inom 3 månader innan studiestart är inte kvalificerade. Patienter med anamnes på DVT/PE mer än 3 månader är berättigade men rekommenderas att få acetylsalicylsyra, molekylviktsheparin eller direkt trombinhämmare om det inte är kontraindicerat
• Bevis på aktuella okontrollerade eller symtomatiska kardiovaskulära tillstånd, inklusive okontrollerade hjärtarytmier, historia av eller symtomatisk kronisk hjärtsvikt (NYHA klass II eller högre), instabil angina eller hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna. Dåligt kontrollerad eller kliniskt signifikant aterosklerotisk kärlsjukdom inklusive cerebrovaskulär olycka (CVA), transient ischemisk attack (TIA), angioplastik, hjärt- eller vaskulär stenting inom 6 månader efter inskrivningen. Samtidig användning av läkemedel som är känt för att orsaka QT-förlängning eller torsade de pointes bör användas med försiktighet och efter utredarens gottfinnande
• .Patienter med anamnes på autoimmun hepatit, autoimmun eller läkemedelsinducerad kolit inklusive inflammatorisk tarmsjukdom (ulcerös kolit eller Crohns sjukdom) och/eller autoimmun eller läkemedelsinducerad pneumonit
• Känd historia av läkemedelsinducerad leverskada, alkoholisk leversjukdom, icke-alkoholisk steatohepatit, primär biliär cirros, pågående extrahepatisk obstruktion orsakad av stenar eller cirros i levern
• Känd gastrointestinal (GI) sjukdom eller gastrointestinal procedur som signifikant kommer att störa oral absorption eller tolerans av umbralisib eller lenalidomid inklusive oförmåga att svälja piller/kapslar
• Alla allvarliga medicinska eller psykiatriska sjukdomar som, enligt utredarens åsikt, potentiellt skulle kunna störa slutförandet av behandlingen enligt detta protokoll
• Känd allergi mot någon av studiemedicinerna, deras analoger eller hjälpämnen i de olika formuleringarna av något medel. Specifikt tidigare desquamating utslag, erythema nodosum, toxisk epidermal nekrolys eller Stevens-Johnsons syndrom under tidigare talidomid eller andra liknande medel
• Inga tecken på tidigare malignitet förutom: DLBCL, adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, adekvat behandlad in situ carcinom, låggradig prostatacancer (Gleason grad =< 6) hanterad med observation som har varit stabil i minst 6 månader, eller någon malignitet behandlas med kurativ avsikt och kontinuerligt sjukdomsfri i minst 3 år
• Pågående immunsuppressiv behandling (såsom takrolimus, ciklosporin, mykofenolat, metotrexat, tumörnekrosfaktor [TNF]-hämmare, alemtuzumab). Systemiska kortikosteroider (prednison eller motsvarande =< 20 mg dagligen) är tillåtna om det är kliniskt motiverat. Patienter får använda topikala eller inhalerade kortikosteroider
• Deltagande i andra interventionella kliniska prövningar, inklusive de med andra prövningsmedel som inte ingår i denna prövning, inom 21 dagar från dag 1, cykel 1 av denna prövning. Också uteslutna är patienter som får andra prövningsmedel utanför en klinisk prövning
• Bevis på kronisk aktiv hepatit B (hepatit B-virus [HBV], inte inklusive patienter med tidigare hepatit B-vaccination; eller positiv serumhepatit B-antikropp) eller kronisk aktiv hepatit C-infektion (HCV), aktivt cytomegalovirus (CMV) eller känd historia av humant immunbristsyndrom (HIV). Om antikroppar mot hepatit B-kärn (HBc) är positiv, måste patienten utvärderas med avseende på närvaron av HBV-deoxiribonukleinsyra (DNA) genom polymeraskedjereaktion (PCR). Om HCV-antikroppen är positiv måste patienten utvärderas med avseende på närvaron av HCV-ribonukleinsyra (RNA) genom PCR. Om patienten är CMV-immunoglobulin G (IgG) eller CMV IgM-positiv, måste patienten utvärderas med avseende på närvaron av CMV-DNA genom PCR. Försökspersoner med positiv HBc-antikropp och negativ HBV-DNA genom PCR är berättigade. Försökspersoner med positiv HCV-antikropp och negativ HCV-RNA genom PCR är berättigade. Försökspersoner som är CMV IgG- eller CMV IgM-positiva men som är CMV-DNA-negativa genom PCR är berättigade
• Gravida eller ammande kvinnor utesluts från denna studie eftersom lenalidomid har kända teratogena effekter. Eftersom det finns en okänd, men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med lenalidomid, bör amning avbrytas om modern behandlas med lenalidomid. Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie
• Anamnes på anafylaxi (exklusive infusionsrelaterade reaktioner) i samband med tidigare anti-CD20 administrering
• Levande virusvaccin inom 4 veckor före behandling med ublituximab