Lenalidomid, Umbralisib a Ublituximab pro léčbu relapsu nebo refrakterního indolentního non-Hodgkinského lymfomu nebo lymfomu z plášťových buněk

Kritéria pro zařazení:

• Dokumentace onemocnění při diagnóze a/nebo relapsu (lokální patologický přehled je povolen):

  • Pacienti v části studie s eskalací dávky musí mít histologicky potvrzený NHL B-buněk nízkého stupně klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO):

    • Folikulární lymfom (FL) stupeň 1, 2 nebo 3a
    • B-buněčný lymfom okrajové zóny (MZL), včetně extranodálního, nodálního a slezinného
    • Lymfoplasmacytický lymfom (LPL)/Waldenstromova makroglobulinémie
    • Lymfom z plášťových buněk (MCL)
• U expanzní kohorty musí mít pacienti histologicky potvrzenou FL stupně 1, 2 nebo 3a
• Pacienti s FL nebo MZL musí mít alespoň jednu předchozí systémovou terapii. Pacienti s MCL nebo LPL/Waldenströmovou makroglobulinémií museli mít předchozí léčbu alespoň 2 systémovými léčbami, které zahrnovaly inhibitor BTK (ukončeny kvůli progresi nebo intoleranci).
• Musí potřebovat léčbu pro relabující nebo refrakterní onemocnění, jak vyhodnotil zkoušející
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2

• Pacienti musí mít rentgenologicky měřitelné onemocnění

  • Pacienti s LPL/Waldenstromovou makroglobulinémií nebo MZL bez rentgenologicky měřitelného onemocnění mohou být zařazeni, pokud mají měřitelný sérový monoklonální protein (M protein)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1 000/mcL
• Počet krevních destiček > 75 000/mcl
• Celkový bilirubin = < 1,5 x horní hranice normálního rozmezí (ULN) (pokud není způsobeno Gilbertovou chorobou)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) < 2,5 x institucionální ULN
• Alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) < 2,5 x institucionální ULN

• Renální funkce hodnocená vypočtenou clearance kreatininu následovně (Cockcroft-Gaultův odhad clearance kreatininu [CrCl]):

  • Pacienti v části studie s eskalací dávky musí mít vypočtenou clearance kreatininu >= 60 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce
  • Pacienti v expanzní kohortě musí mít vypočtenou clearance kreatininu >= 30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce
  • Pacienti na dialýze nejsou způsobilí
• Účastníci musí souhlasit s pokračující antikoagulací jako profylaxí hluboké žilní trombózy (DVT) pomocí aspirinu (81 nebo 325 mg) denně, warfarinu nebo nízkomolekulárního heparinu, nebo pacient, který již užívá jiné perorální antikoagulancium (např. přímé inhibitory trombinu pro fibrilaci síní) mohou pokračovat v podávání této látky
• Všichni účastníci studie musí být zaregistrováni do povinného programu Revlimid REMS a být ochotni a schopni splnit požadavky programu REMS.

• Žena ve fertilním věku (WOCBP) je sexuálně zralá žena, která: 1) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo 2) nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících)

  • Pacientky, které jsou WOCBP, musí souhlasit s praxí:

    • Účinné metody antikoncepce současně od podpisu formuláře informovaného souhlasu do 90 dnů po poslední dávce studovaného léku, NEBO
    • Skutečná abstinence, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce)
    • WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči s citlivostí alespoň 50 mIU/ml během 10-14 dnů před a znovu do 24 hodin po zahájení léčby přípravkem Revlimid. Samice s reprodukčním potenciálem musí dodržovat plánované těhotenské testy, jak to vyžaduje program Revlimid REMS

• Mužští pacienti, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav po vazektomii), musí souhlasit s jedním z následujících:

  • souhlasit s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce během celého studijního období léčby a po dobu 90 dnů po poslední dávce studovaného léku, NEBO

  • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce)

    • Subjekty musí být schopny porozumět písemnému informovanému souhlasu a dokumentu o souhlasu se zákonem o přenositelnosti a odpovědnosti zdravotního pojištění (HIPAA) a ochotu je podepsat. Před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí standardní lékařské péče, musí být udělen dobrovolný písemný souhlas s tím, že pacient může souhlas kdykoli odvolat, aniž by tím byla dotčena budoucí lékařská péče.

Kritéria vyloučení:

• Známý nebo suspektní aktivní difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL). Pacienti s předchozí anamnézou DLBCL mohou být zařazeni, pokud jejich DLBCL již byl dříve léčen a – podle názoru zkoušejícího – není aktivní
• Pacienti, kteří se neuzdravili (tj. toxicita >= stupně 2) z nežádoucích účinků způsobených látkami podanými před více než 4 týdny, a pacienti, kteří mají jakoukoli plicní nebo související infekci, o které se předpokládá, že je spojena s pneumonitidou nebo kolitidou jakéhokoli stupně
• Velká operace do 14 dnů před dnem 1, cyklem 1 léčby
• Radioterapie do 14 dnů před dnem 1, cyklem 1 léčby
• Pacienti s předchozí systémovou terapií musí mít za sebou minimálně 14 dní od předchozí léčby inhibitorem BTK nebo 21 dní od předchozí léčby chemoterapií nebo jakoukoli jinou terapií a den 1, cyklus 1 léčby. Současná léčba glukokortikoidy, pokud byla zahájena alespoň 7 dní před vstupem do studie (=< 20 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně), je povolena, pokud je to klinicky odůvodněné
• Známé postižení centrálního nervového systému. Subjekty se symptomy onemocnění centrálního nervového systému (CNS) musí mít negativní počítačovou tomografii (CT) a negativní diagnostickou lumbální punkci
• Jakékoli předchozí použití lenalidomidu
• Jakékoli předchozí použití idelalisibu (CAL-101), duvelisibu (IPI-145), kopanlisibu nebo jakéhokoli jiného léku, který specificky inhibuje fosfoinositid-3-kinázu (PI3K)
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk. Předchozí transplantace autologních kmenových buněk je povolena, pokud byla před 6 měsíci nebo déle
• Aktivní systémová bakteriální, plísňová nebo virová infekce s výjimkou lokalizovaných plísňových infekcí kůže nebo nehtů. Pacienti s odeznívajícími infekcemi, jako jsou močové cesty, respirační, jiné než respirační infekce, o kterých se předpokládá, že jsou spojeny s pneumonitidou, nebo kožní infekce, mohou být zařazeni, pokud se klinicky zlepší. POZNÁMKA: Subjekty mohou dostávat profylaktické antivirové nebo antibakteriální terapie podle uvážení zkoušejícího. U subjektů užívajících umbralisib je vyžadováno použití anti-pneumocystis a antivirová profylaxe
• Pacienti s anamnézou hluboké žilní trombózy (DVT) nebo plicní embolie (PE) během 3 měsíců před vstupem do studie nejsou vhodní. Pacienti s DVT/PE v anamnéze delší než 3 měsíce jsou způsobilí, ale doporučuje se, aby dostávali aspirin, heparin s molekulovou hmotností nebo přímý inhibitor trombinu, pokud nejsou kontraindikováni
• Důkazy o současných nekontrolovaných nebo symptomatických kardiovaskulárních stavech, včetně nekontrolovaných srdečních arytmií, anamnézy nebo symptomatického městnavého srdečního selhání (třída NYHA II nebo vyšší), nestabilní anginy pectoris nebo infarktu myokardu během posledních 6 měsíců. Špatně kontrolované nebo klinicky významné aterosklerotické vaskulární onemocnění včetně cerebrovaskulární příhody (CVA), tranzitorní ischemické ataky (TIA), angioplastiky, srdečního nebo vaskulárního stentování do 6 měsíců od zařazení. Současné užívání léků, o nichž je známo, že způsobují prodloužení QT intervalu nebo torsade de pointes, by mělo být používáno s opatrností a podle uvážení zkoušejícího
• Pacienti s anamnézou autoimunitní hepatitidy, autoimunitní kolitidy nebo kolitidy vyvolané léky včetně zánětlivého onemocnění střev (ulcerózní kolitida nebo Crohnova choroba) a/nebo autoimunitní nebo léky vyvolané pneumonitidy
• Známé poškození jater vyvolané léky, alkoholické onemocnění jater, nealkoholická steatohepatitida, primární biliární cirhóza, pokračující extrahepatální obstrukce způsobená kameny nebo cirhóza jater
• Známé gastrointestinální (GI) onemocnění nebo gastrointestinální zákrok, který bude významně narušovat perorální absorpci nebo toleranci umbralisibu nebo lenalidomidu, včetně neschopnosti polykat pilulky/kapsle
• Jakékoli závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo potenciálně narušit dokončení léčby podle tohoto protokolu
• Známá alergie na kterýkoli ze studovaných léků, jejich analogy nebo pomocné látky v různých formulacích jakéhokoli činidla. Konkrétně předchozí deskvamující vyrážka, erythema nodosum, toxická epidermální nekrolýza nebo Stevens-Johnsonův syndrom během předchozího užívání thalidomidu nebo jiných podobných látek
• Žádné známky předchozí malignity kromě: DLBCL, adekvátně léčeného nemelanomového karcinomu kůže, adekvátně léčeného in situ karcinomu, nízkého stupně karcinomu prostaty (Gleasonův stupeň =< 6) léčeného pozorováním, který byl stabilní po dobu alespoň 6 měsíců, nebo jakékoli malignity léčeni s léčebným záměrem a nepřetržitě bez onemocnění po dobu nejméně 3 let
• Pokračující imunosupresivní léčba (jako je takrolimus, cyklosporin, mykofenolát, metotrexát, inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru [TNF], alemtuzumab). Systémové kortikosteroidy (prednison nebo ekvivalent = < 20 mg denně) jsou povoleny, pokud je to klinicky odůvodněné. Pacienti mohou používat topické nebo inhalační kortikosteroidy
• Účast v jiných intervenčních klinických studiích, včetně těch s jinými hodnocenými látkami nezahrnutými do této studie, do 21 dnů ode dne 1, cyklu 1 této studie. Vyloučeni jsou také pacienti, kteří dostávají jiné hodnocené látky mimo klinickou studii
• Důkaz o chronické aktivní hepatitidě B (virus hepatitidy B [HBV], kromě pacientů s předchozím očkováním proti hepatitidě B; nebo pozitivní sérové ​​protilátky proti hepatitidě B) nebo chronické aktivní infekci hepatitidou C (HCV), aktivním cytomegalovirem (CMV) nebo známou anamnézou syndrom lidské imunodeficience (HIV). Pokud je jádrová protilátka proti hepatitidě B (HBc) pozitivní, musí být subjekt vyšetřen na přítomnost HBV deoxyribonukleové kyseliny (DNA) pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR). Pokud je HCV protilátka pozitivní, musí být subjekt vyšetřen na přítomnost HCV ribonukleové kyseliny (RNA) pomocí PCR. Pokud je subjekt CMV imunoglobulin G (IgG) nebo CMV IgM pozitivní, musí být subjekt vyhodnocen na přítomnost CMV DNA pomocí PCR. Subjekty s pozitivní HBc protilátkou a negativní HBV DNA pomocí PCR jsou způsobilé. Subjekty s pozitivní HCV protilátkou a negativní HCV RNA pomocí PCR jsou způsobilé. Subjekty, které jsou CMV IgG nebo CMV IgM pozitivní, ale které jsou CMV DNA negativní pomocí PCR, jsou způsobilé
• Těhotné nebo kojící ženy jsou z této studie vyloučeny, protože lenalidomid má známé teratogenní účinky. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky lenalidomidem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena lenalidomidem. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• Anafylaxe v anamnéze (s výjimkou reakcí souvisejících s infuzí) v souvislosti s předchozím podáním anti-CD20
• Živé virové vakcíny během 4 týdnů před léčbou ublituximabem