Lenalidomida, Umbralisib y Ublituximab para el tratamiento del linfoma no Hodgkin indolente o del linfoma de células del manto en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

• Documentación de la enfermedad al momento del diagnóstico y/o recaída (se permite la revisión patológica local):

  • Los pacientes en la porción de escalada de dosis del estudio deben tener LNH de células B de bajo grado confirmado histológicamente según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS):

    • Linfoma folicular (FL) grado 1, 2 o 3a
    • Linfoma de células B de zona marginal (MZL), incluyendo extraganglionar, ganglionar y esplénico
    • Linfoma linfoplasmocitario (LPL)/macroglobulinemia de Waldenstrom
    • Linfoma de células del manto (LCM)
• Para la cohorte de expansión, los pacientes deben tener FL grado 1, 2 o 3a confirmado histológicamente
• Los pacientes con FL o MZL deben haber recibido al menos una terapia sistémica previa. Los pacientes con MCL o LPL/macroglobulinemia de Waldenström deben haber recibido tratamiento previo con al menos 2 tratamientos sistémicos que incluyeran un inhibidor de BTK (suspendidos por progresión o intolerancia).
• Debe estar en necesidad de tratamiento para la enfermedad recidivante o refractaria según lo evaluado por el investigador
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0, 1 o 2

• Los pacientes deben tener una enfermedad medible radiográficamente.

  • Los pacientes con LPL/macroglobulinemia de Waldenstrom o MZL sin enfermedad medible radiográficamente pueden incluirse si tienen una proteína monoclonal sérica medible (proteína M)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1000/mcL
• Recuento de plaquetas > 75 000/mcL
• Bilirrubina total = < 1,5 x el límite superior del rango normal (LSN) (a menos que se deba a la enfermedad de Gilbert)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT]) < 2,5 x LSN institucional
• Alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) < 2,5 x LSN institucional

• Función renal evaluada mediante el aclaramiento de creatinina calculado de la siguiente manera (estimación de Cockcroft-Gault del aclaramiento de creatinina [CrCl]):

  • Los pacientes en la porción de aumento de dosis del estudio deben tener un aclaramiento de creatinina calculado >= 60 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault
  • Los pacientes de la cohorte de expansión deben tener un aclaramiento de creatinina calculado >= 30 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault
  • Los pacientes en diálisis no son elegibles
• Los participantes deben aceptar la anticoagulación continua como profilaxis contra la trombosis venosa profunda (TVP) usando aspirina (81 o 325 mg) al día, warfarina o heparina de bajo peso molecular, o un paciente que ya esté tomando otro anticoagulante oral (p. inhibidores directos de la trombina para la fibrilación auricular) puede continuar ese agente
• Todos los participantes del estudio deben estar registrados en el programa Revlimid REMS obligatorio y estar dispuestos y ser capaces de cumplir con los requisitos del programa REMS.

• Una mujer en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) es una mujer sexualmente madura que: 1) no se ha sometido a una histerectomía ni a una ovariectomía bilateral; o 2) no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores)

  • Las pacientes mujeres que son WOCBP deben aceptar practicar:

    • Métodos anticonceptivos efectivos, al mismo tiempo, desde el momento de la firma del formulario de consentimiento informado hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio, O
    • Abstinencia verdadera cuando ésta se ajusta al estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables)
    • Un WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa con una sensibilidad de al menos 50 mIU/mL dentro de los 10 a 14 días anteriores y nuevamente dentro de las 24 horas posteriores al inicio de la terapia con Revlimid. Las mujeres con potencial reproductivo deben cumplir con las pruebas de embarazo programadas según lo requerido en el programa Revlimid REMS

• Los pacientes masculinos, incluso si se esterilizaron quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), deben aceptar uno de los siguientes:

  • Aceptar practicar métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio, O

  • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables)

    • Los sujetos deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito y un documento de consentimiento de la Ley de Portabilidad y Responsabilidad del Seguro Médico (HIPAA). Se debe dar el consentimiento voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica estándar, en el entendimiento de que el paciente puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.

Criterio de exclusión:

• Linfoma activo difuso de células B grandes (DLBCL) activo conocido o sospechado. Los pacientes con antecedentes de DLBCL pueden inscribirse si su DLBCL ha sido tratado previamente y, en opinión del investigador, no está activo.
• Pacientes que no se han recuperado (es decir, >= toxicidad de grado 2) de eventos adversos debidos a agentes administrados más de 4 semanas antes, y pacientes que tienen infecciones pulmonares o relacionadas de cualquier grado que se cree que están asociadas con neumonitis o colitis de cualquier grado
• Cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores al día 1, ciclo 1 de tratamiento
• Radioterapia dentro de los 14 días anteriores al día 1, ciclo 1 de tratamiento
• Los pacientes con terapia sistémica previa deben haber tenido un mínimo de 14 días desde el tratamiento previo con un inhibidor de BTK, o 21 días desde el tratamiento previo con quimioterapia o cualquier otra terapia y el día 1, ciclo 1 de tratamiento. Se permite la terapia simultánea con glucocorticoides siempre que se haya iniciado durante al menos 7 días antes del ingreso al estudio (= < 20 mg por día de prednisona o equivalente) según lo justifique clínicamente
• Compromiso conocido del sistema nervioso central. Los sujetos con síntomas de enfermedad del sistema nervioso central (SNC) deben tener una tomografía computarizada (TC) negativa y una punción lumbar diagnóstica negativa.
• Cualquier uso previo de lenalidomida
• Cualquier uso previo de idelalisib (CAL-101), duvelisib (IPI-145), copanlisib o cualquier otro fármaco que inhiba específicamente la fosfoinositida-3-quinasa (PI3K)
• Trasplante alogénico previo de células madre. Se permite el trasplante autólogo previo de células madre, si fue hace 6 meses o más
• Infección bacteriana, fúngica o viral sistémica activa, excepto infecciones fúngicas localizadas de la piel o las uñas. Los pacientes con infecciones en resolución como las del tracto urinario, respiratorias, que no sean infecciones respiratorias que se crea que están asociadas con neumonitis, o infecciones de la piel pueden inscribirse si mejoran clínicamente. NOTA: Los sujetos pueden estar recibiendo terapias antivirales o antibacterianas profilácticas a criterio del investigador. Se requiere el uso de antipneumocystis y profilaxis antiviral para sujetos que reciben umbralisib
• Los pacientes con antecedentes de trombosis venosa profunda (TVP) o embolia pulmonar (EP) dentro de los 3 meses anteriores al ingreso al estudio no son elegibles. Los pacientes con antecedentes de TVP/EP durante más de 3 meses son elegibles, pero se recomienda que reciban aspirina, heparina de peso molecular o inhibidor directo de la trombina a menos que esté contraindicado
• Evidencia de afecciones cardiovasculares actuales no controladas o sintomáticas, incluidas arritmias cardíacas no controladas, antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (NYHA clase II o superior), angina inestable o infarto de miocardio en los últimos 6 meses. Enfermedad vascular aterosclerótica mal controlada o clínicamente significativa, incluido accidente cerebrovascular (ACV), ataque isquémico transitorio (AIT), angioplastia, colocación de stent cardíaco o vascular dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción. El uso concomitante de medicamentos que se sabe que causan prolongación del intervalo QT o torsade de pointes debe usarse con precaución y según el criterio del investigador.
• .Pacientes con antecedentes de hepatitis autoinmune, colitis autoinmune o inducida por medicamentos, incluida la enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn) y/o neumonitis autoinmune o inducida por medicamentos
• Antecedentes conocidos de lesión hepática inducida por fármacos, hepatopatía alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica, cirrosis biliar primaria, obstrucción extrahepática en curso causada por cálculos o cirrosis hepática
• Enfermedad gastrointestinal (GI) conocida o procedimiento gastrointestinal que interferirá significativamente con la absorción oral o la tolerancia de umbralisib o lenalidomida, incluida la incapacidad para tragar píldoras/cápsulas
• Cualquier enfermedad médica o psiquiátrica grave que, en opinión del investigador, podría interferir potencialmente con la finalización del tratamiento de acuerdo con este protocolo.
• Alergia conocida a cualquiera de los medicamentos del estudio, sus análogos o excipientes en las diversas formulaciones de cualquier agente. Específicamente, exantema descamativo previo, eritema nodoso, necrólisis epidérmica tóxica o síndrome de Stevens-Johnson durante talidomida previa u otros agentes similares
• Sin evidencia de malignidad previa excepto: DLBCL, cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, carcinoma in situ tratado adecuadamente, carcinoma de próstata de bajo grado (grado de Gleason = < 6) manejado con observación que se ha mantenido estable durante al menos 6 meses, o cualquier malignidad tratado con intención curativa y continuamente libre de enfermedad durante al menos 3 años
• Terapia inmunosupresora en curso (como tacrolimus, ciclosporina, micofenolato, metotrexato, inhibidores del factor de necrosis tumoral [TNF], alemtuzumab). Los corticosteroides sistémicos (prednisona o equivalente = < 20 mg al día) están permitidos según se justifique clínicamente. Los pacientes pueden usar corticosteroides tópicos o inhalados.
• Participación en otros ensayos clínicos de intervención, incluidos aquellos con otros agentes en investigación no incluidos en este ensayo, dentro de los 21 días del día 1, ciclo 1 de este ensayo. También se excluyen los pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación fuera de un ensayo clínico.
• Evidencia de hepatitis B crónica activa (virus de la hepatitis B [VHB], sin incluir pacientes con vacunación previa contra la hepatitis B o anticuerpos séricos positivos contra la hepatitis B) o infección crónica activa por hepatitis C (VHC), citomegalovirus activo (CMV) o antecedentes conocidos de síndrome de inmunodeficiencia humana (VIH). Si el anticuerpo del núcleo de la hepatitis B (HBc) es positivo, el sujeto debe ser evaluado para detectar la presencia de ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Si el anticuerpo contra el VHC es positivo, se debe evaluar al sujeto para detectar la presencia de ácido ribonucleico (ARN) del VHC mediante PCR. Si el sujeto es inmunoglobulina G (IgG) para CMV o IgM para CMV positivo, se debe evaluar la presencia de ADN de CMV en el sujeto mediante PCR. Los sujetos con anticuerpos contra HBc positivos y ADN de VHB negativos por PCR son elegibles. Los sujetos con anticuerpos VHC positivos y ARN VHC negativos por PCR son elegibles. Los sujetos que son CMV IgG o CMV IgM positivos pero que son CMV ADN negativos por PCR son elegibles
• Las mujeres embarazadas o lactantes están excluidas de este estudio porque la lenalidomida tiene efectos teratogénicos conocidos. Debido a que existe un riesgo desconocido, pero potencial, de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con lenalidomida, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con lenalidomida. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Antecedentes de anafilaxia (excluidas las reacciones relacionadas con la infusión) en asociación con la administración previa de anti-CD20
• Vacunas de virus vivos en las 4 semanas anteriores al tratamiento con ublituximab