Lenalidomid, Umbralisib und Ublituximab zur Behandlung von rezidiviertem oder refraktärem indolentem Non-Hodgkin-Lymphom oder Mantelzell-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Dokumentation der Krankheit bei Diagnose und/oder Rückfall (eine Überprüfung der lokalen Pathologie ist zulässig):

  • Patienten im Dosiseskalationsteil der Studie müssen ein histologisch bestätigtes, niedriggradiges B-Zell-NHL gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) haben:

    • Follikuläres Lymphom (FL) Grad 1, 2 oder 3a
    • Marginalzonen-B-Zell-Lymphom (MZL), einschließlich extranodalem, nodalem und milzartigem Lymphom
    • Lymphoplasmatisches Lymphom (LPL)/Waldenstrom-Makroglobulinämie
    • Mantelzell-Lymphom (MCL)
• Für die Expansionskohorte müssen die Patienten einen histologisch bestätigten FL-Grad 1, 2 oder 3a haben
• Patienten mit FL oder MZL müssen zuvor mindestens eine systemische Therapie erhalten haben. Patienten mit MCL oder LPL/Waldenström-Makroglobulinämie müssen zuvor mit mindestens 2 systemischen Behandlungen behandelt worden sein, die einen BTK-Hemmer enthielten (aufgrund von Progression oder Unverträglichkeit abgebrochen).
• Muss aufgrund einer rezidivierten oder refraktären Erkrankung behandelt werden müssen, wie vom Prüfarzt beurteilt
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 oder 2

• Die Patienten müssen eine röntgenologisch messbare Erkrankung haben

  • Patienten mit LPL/Waldenstrom-Makroglobulinämie oder MZL ohne radiologisch messbare Erkrankung können eingeschlossen werden, wenn sie ein messbares monoklonales Serumprotein (M-Protein) aufweisen.
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1.000/μl
• Thrombozytenzahl > 75.000/μl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x die Obergrenze des Normalbereichs (ULN) (außer aufgrund von Gilbert-Krankheit)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) < 2,5 x institutioneller ULN
• Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) < 2,5 x institutioneller ULN

• Nierenfunktion, bestimmt anhand der berechneten Kreatinin-Clearance wie folgt (Cockcroft-Gault-Schätzung der Kreatinin-Clearance [CrCl]):

  • Patienten im Dosiseskalationsteil der Studie müssen eine nach Cockcroft-Gault-Formel berechnete Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min aufweisen
  • Patienten in der Expansionskohorte müssen eine nach Cockcroft-Gault-Formel berechnete Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min aufweisen
  • Dialysepatienten sind nicht förderfähig
• Die Teilnehmer müssen einer laufenden Antikoagulation als Prophylaxe gegen eine tiefe Venenthrombose (TVT) mit Aspirin (81 oder 325 mg) täglich, Warfarin oder niedermolekularem Heparin zustimmen, oder ein Patient, der bereits ein anderes orales Antikoagulans (z. direkte Thrombininhibitoren bei Vorhofflimmern) können dieses Mittel weiterhin einnehmen
• Alle Studienteilnehmer müssen für das obligatorische Revlimid REMS-Programm registriert und bereit und in der Lage sein, die Anforderungen des REMS-Programms zu erfüllen

• Eine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) ist eine geschlechtsreife Frau, die: 1) sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Oophorektomie unterzogen hat; oder 2) seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten nicht natürlich postmenopausal war (d.h. in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt Menstruation hatte)

  • Weibliche Patienten, die WOCBP sind, müssen der Praxis zustimmen:

    • Gleichzeitig wirksame Verhütungsmethoden ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ODER
    • Echte Abstinenz, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, postovulatorische Methoden] und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.)
    • Ein WOCBP muss einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin mit einer Sensitivität von mindestens 50 mIU/ml innerhalb von 10-14 Tagen vor und erneut innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Therapie mit Revlimid aufweisen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich an die geplanten Schwangerschaftstests halten, die im Revlimid REMS-Programm vorgeschrieben sind

• Männliche Patienten müssen, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), einem der folgenden Punkte zustimmen:

  • Stimmen Sie zu, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ODER eine wirksame Barriereverhütung zu praktizieren

  • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, postovulatorische Methoden] und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.)

    • Die Probanden müssen in der Lage sein, ein schriftliches Einwilligungsdokument und das Einwilligungsdokument des Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen. Vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der medizinischen Standardversorgung ist, muss eine freiwillige schriftliche Zustimmung gegeben werden, wobei zu beachten ist, dass die Zustimmung vom Patienten jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann

Ausschlusskriterien:

• Bekanntes oder vermutetes aktives diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL). Patienten mit DLBCL in der Vorgeschichte können aufgenommen werden, wenn ihr DLBCL zuvor behandelt wurde und – nach Meinung des Prüfarztes – nicht aktiv ist
• Patienten, die sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund von vor mehr als 4 Wochen verabreichten Wirkstoffen nicht erholt haben (d. h. Toxizität >= Grad 2), und Patienten mit pulmonalen oder verwandten Infektionen jeden Grades, von denen angenommen wird, dass sie mit einer Pneumonitis oder einer Kolitis jeden Grades in Verbindung stehen
• Größere Operation innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1, Zyklus 1 der Behandlung
• Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1, Zyklus 1 der Behandlung
• Patienten mit vorheriger systemischer Therapie müssen seit mindestens 14 Tagen seit vorheriger Behandlung mit einem BTK-Inhibitor oder 21 Tage nach vorheriger Behandlung mit Chemotherapie oder einer anderen Therapie und Tag 1, Zyklus 1 der Behandlung vergangen sein. Eine gleichzeitige Glukokortikoidtherapie, die mindestens 7 Tage vor Studienbeginn begonnen wurde (= < 20 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag), ist zulässig, wenn dies klinisch gerechtfertigt ist
• Bekannte Beteiligung des zentralen Nervensystems. Patienten mit Symptomen einer Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) müssen eine negative Computertomographie (CT) und eine negative diagnostische Lumbalpunktion haben
• Jegliche frühere Anwendung von Lenalidomid
• Jede frühere Anwendung von Idelalisib (CAL-101), Duvelisib (IPI-145), Copanlisib oder anderen Arzneimitteln, die spezifisch die Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K) hemmen
• Vorherige allogene Stammzelltransplantation. Eine vorherige autologe Stammzelltransplantation ist zulässig, wenn sie 6 Monate oder länger zurückliegt
• Aktive systemische Bakterien-, Pilz- oder Virusinfektion mit Ausnahme lokalisierter Pilzinfektionen der Haut oder Nägel. Patienten mit abheilenden Infektionen wie Harnwegsinfektionen, Atemwegsinfektionen, außer Atemwegsinfektionen, von denen angenommen wird, dass sie mit Pneumonitis assoziiert sind, oder Hautinfektionen können bei klinischer Besserung aufgenommen werden. HINWEIS: Die Probanden können nach Ermessen des Prüfarztes prophylaktische antivirale oder antibakterielle Therapien erhalten. Bei Patienten, die Umbralisib erhalten, ist die Anwendung von Anti-Pneumocystis und einer antiviralen Prophylaxe erforderlich
• Patienten mit einer Vorgeschichte von tiefer Venenthrombose (TVT) oder Lungenembolie (PE) innerhalb von 3 Monaten vor Studieneintritt sind nicht teilnahmeberechtigt. Patienten mit einer DVT/LE-Vorgeschichte von mehr als 3 Monaten sind geeignet, es wird jedoch empfohlen, Aspirin, Heparin mit Molekulargewicht oder einen direkten Thrombininhibitor zu erhalten, sofern nicht kontraindiziert
• Hinweise auf aktuelle unkontrollierte oder symptomatische kardiovaskuläre Zustände, einschließlich unkontrollierter Herzrhythmusstörungen, Vorgeschichte oder symptomatischer dekompensierter Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II oder höher), instabiler Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate. Schlecht kontrollierte oder klinisch signifikante atherosklerotische Gefäßerkrankung einschließlich zerebrovaskulärer Insult (CVA), transitorischer ischämischer Attacke (TIA), Angioplastie, kardialer oder vaskulärer Stentimplantation innerhalb von 6 Monaten nach Einschreibung. Die gleichzeitige Anwendung von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie eine QT-Verlängerung oder Torsade de Pointes verursachen, sollte mit Vorsicht und nach Ermessen des Prüfarztes angewendet werden
• .Patienten mit einer Vorgeschichte von Autoimmunhepatitis, Autoimmun- oder medikamenteninduzierter Kolitis, einschließlich entzündlicher Darmerkrankung (Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn), und/oder Autoimmun- oder medikamenteninduzierter Pneumonitis
• Bekannte arzneimittelinduzierte Leberschädigung, alkoholische Lebererkrankung, nichtalkoholische Steatohepatitis, primäre biliäre Zirrhose, andauernde extrahepatische Obstruktion durch Steine ​​oder Leberzirrhose
• Bekannte gastrointestinale (GI) Erkrankungen oder gastrointestinale Eingriffe, die die orale Resorption oder Verträglichkeit von Umbralisib oder Lenalidomid erheblich beeinträchtigen, einschließlich der Unfähigkeit, Pillen/Kapseln zu schlucken
• Jegliche schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise den Abschluss der Behandlung gemäß diesem Protokoll beeinträchtigen könnte
• Bekannte Allergie gegen eines der Studienmedikamente, deren Analoga oder Hilfsstoffe in den verschiedenen Formulierungen eines Wirkstoffs. Insbesondere vorheriger abschuppender Hautausschlag, Erythema nodosum, toxische epidermale Nekrolyse oder Stevens-Johnson-Syndrom während vorheriger Behandlung mit Thalidomid oder anderen ähnlichen Mitteln
• Kein Hinweis auf eine frühere Malignität, außer: DLBCL, adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, adäquat behandeltes In-situ-Karzinom, niedriggradiges Prostatakarzinom (Gleason-Grad = < 6), das mit einer Beobachtung behandelt wurde, die seit mindestens 6 Monaten stabil ist, oder jede Malignität mit kurativer Absicht behandelt und seit mindestens 3 Jahren ununterbrochen krankheitsfrei
• Laufende immunsuppressive Therapie (wie Tacrolimus, Ciclosporin, Mycophenolat, Methotrexat, Tumornekrosefaktor [TNF]-Hemmer, Alemtuzumab). Systemische Kortikosteroide (Prednison oder Äquivalent = < 20 mg täglich) sind erlaubt, wenn es klinisch gerechtfertigt ist. Die Patienten dürfen topische oder inhalative Kortikosteroide verwenden
• Teilnahme an anderen interventionellen klinischen Studien, einschließlich solcher mit anderen Prüfsubstanzen, die nicht in dieser Studie enthalten sind, innerhalb von 21 Tagen nach Tag 1, Zyklus 1 dieser Studie. Ebenfalls ausgeschlossen sind Patienten, die außerhalb einer klinischen Studie andere Prüfpräparate erhalten
• Nachweis einer chronisch aktiven Hepatitis B (Hepatitis-B-Virus [HBV], ausgenommen Patienten mit vorheriger Hepatitis-B-Impfung; oder positivem Serum-Hepatitis-B-Antikörper) oder chronischer aktiver Hepatitis-C-Infektion (HCV), aktivem Cytomegalovirus (CMV) oder bekannter Vorgeschichte von menschliches Immunschwächesyndrom (HIV). Wenn der Hepatitis-B-Core (HBc)-Antikörper positiv ist, muss der Proband durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) auf das Vorhandensein von HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) untersucht werden. Wenn der HCV-Antikörper positiv ist, muss das Subjekt mittels PCR auf das Vorhandensein von HCV-Ribonukleinsäure (RNA) untersucht werden. Wenn das Subjekt CMV-Immunglobulin G (IgG) oder CMV-IgM-positiv ist, muss das Subjekt mittels PCR auf das Vorhandensein von CMV-DNA untersucht werden. Probanden mit positivem HBc-Antikörper und negativer HBV-DNA durch PCR sind teilnahmeberechtigt. Probanden mit positivem HCV-Antikörper und negativer HCV-RNA durch PCR sind teilnahmeberechtigt. Probanden, die CMV-IgG- oder CMV-IgM-positiv, aber CMV-DNA-negativ per PCR sind, sind teilnahmeberechtigt
• Schwangere oder stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Lenalidomid bekannte teratogene Wirkungen hat. Da nach der Behandlung der Mutter mit Lenalidomid ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Lenalidomid behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten
• Vorgeschichte von Anaphylaxie (ausgenommen infusionsbedingte Reaktionen) in Verbindung mit früherer Anti-CD20-Verabreichung
• Lebendvirus-Impfstoffe innerhalb von 4 Wochen vor der Ulituximab-Therapie