Lenalidomide, Umbralisib en Ublituximab voor de behandeling van recidiverend of refractair indolent non-hodgkinlymfoom of mantelcellymfoom

Inclusiecriteria:

• Documentatie van ziekte bij diagnose en/of terugval (lokale pathologische beoordeling is toegestaan):

  • Patiënten in het dosis-escalatiegedeelte van het onderzoek moeten histologisch bevestigde, laaggradige B-cel NHL hebben volgens de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO):

    • Folliculair lymfoom (FL) graad 1, 2 of 3a
    • B-cellymfoom (MZL) in de marginale zone, inclusief extranodaal, nodaal en milt
    • Lymfoplasmacytisch lymfoom (LPL)/Waldenström-macroglobulinemie
    • Mantelcellymfoom (MCL)
• Voor het expansiecohort moeten patiënten histologisch bevestigde FL-graad 1, 2 of 3a hebben
• Patiënten met FL of MZL moeten ten minste één eerdere systemische therapie hebben gehad. Patiënten met MCL of LPL/Waldenström macroglobulinemie moeten een eerdere behandeling hebben gehad met ten minste 2 systemische behandelingen die een BTK-remmer bevatten (gestopt wegens progressie of intolerantie).
• Moet behandeling nodig hebben voor recidiverende of refractaire ziekte zoals beoordeeld door de onderzoeker
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0, 1 of 2

• Patiënten moeten radiografisch meetbare ziekte hebben

  • Patiënten met LPL/Waldenström-macroglobulinemie of MZL zonder radiografisch meetbare ziekte kunnen worden opgenomen als ze een meetbaar monoklonaal serumeiwit (M-eiwit) hebben.
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1.000/mcl
• Aantal bloedplaatjes > 75.000/mcl
• Totaal bilirubine =< 1,5 x de bovengrens van het normale bereik (ULN) (tenzij vanwege de ziekte van Gilbert)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serum glutaminezuur-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) < 2,5 x institutionele ULN
• Alanine-aminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) < 2,5 x institutionele ULN

• Nierfunctie beoordeeld door berekende creatinineklaring als volgt (Cockcroft-Gault-schatting van creatinineklaring [CrCl]):

  • Patiënten in het dosis-escalatiegedeelte van het onderzoek moeten een berekende creatinineklaring >= 60 ml/min hebben volgens de Cockcroft-Gault-formule
  • Patiënten in het expansiecohort moeten een berekende creatinineklaring >= 30 ml/min hebben volgens de Cockcroft-Gault-formule
  • Dialysepatiënten komen niet in aanmerking
• Deelnemers moeten akkoord gaan met voortdurende antistolling als profylaxe tegen diepe veneuze trombose (DVT) met dagelijks aspirine (81 of 325 mg), warfarine of heparine met een laag moleculair gewicht, of een patiënt die al een ander oraal anticoagulans gebruikt (bijv. directe trombineremmers voor atriumfibrilleren) mag dat middel voortzetten
• Alle deelnemers aan de studie moeten geregistreerd zijn in het verplichte Revlimid REMS-programma en bereid en in staat zijn om te voldoen aan de vereisten van het REMS-programma

• Een vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) is een geslachtsrijpe vrouw die: 1) geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan; of 2) gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest (d.w.z. heeft op enig moment menstruatie gehad in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden)

  • Vrouwelijke patiënten die WOCBP zijn, moeten ermee instemmen om te oefenen:

    • Tegelijkertijd effectieve anticonceptiemethoden vanaf het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, OF
    • Echte onthouding wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden] en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden)
    • Een WOCBP moet een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben met een gevoeligheid van ten minste 50 mIE/ml binnen 10-14 dagen voorafgaand aan en opnieuw binnen 24 uur na het starten van de behandeling met Revlimid. Vrouwen die zich kunnen voortplanten, moeten zich houden aan de geplande zwangerschapstesten zoals vereist in het Revlimid REMS-programma

• Mannelijke patiënten, zelfs als ze chirurgisch zijn gesteriliseerd (d.w.z. status na vasectomie), moeten akkoord gaan met een van de volgende zaken:

  • Akkoord gaan met het toepassen van effectieve barrière-anticonceptie gedurende de gehele behandelperiode van het onderzoek en tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, OF

  • Spreek af om echte onthouding te beoefenen wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden] en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden)

    • Proefpersonen moeten het vermogen hebben om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument en het Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen. Vrijwillige schriftelijke toestemming moet worden gegeven vóór uitvoering van een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van de standaard medische zorg, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de patiënt kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan toekomstige medische zorg

Uitsluitingscriteria:

• Bekend of vermoed actief diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL). Patiënten met een voorgeschiedenis van DLBCL kunnen worden ingeschreven als hun DLBCL eerder is behandeld en - naar de mening van de onderzoeker - niet actief is
• Patiënten die niet zijn hersteld (d.w.z. >= graad 2 toxiciteit) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend, en patiënten die een graad pulmonale of gerelateerde infecties hebben waarvan wordt gedacht dat ze verband houden met pneumonitis, of een graad colitis
• Grote operatie binnen 14 dagen vóór dag 1, cyclus 1 van de behandeling
• Radiotherapie binnen 14 dagen voor dag 1, cyclus 1 van de behandeling
• Patiënten met eerdere systemische therapie moeten minimaal 14 dagen geleden zijn sinds een eerdere behandeling met een BTK-remmer, of 21 dagen na een eerdere behandeling met chemotherapie of een andere therapie en dag 1, cyclus 1 van de behandeling. Gelijktijdige therapie met glucocorticoïden, mits gestart gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan het begin van de studie (=< 20 mg per dag prednison of equivalent) is toegestaan, indien klinisch gerechtvaardigd
• Bekende betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel. Personen met symptomen van een ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS) moeten een negatieve computertomografie (CT)-scan en een negatieve diagnostische lumbaalpunctie ondergaan
• Elk eerder gebruik van lenalidomide
• Elk eerder gebruik van idelalisib (CAL-101), duvelisib (IPI-145), copanlisib of een ander geneesmiddel dat specifiek fosfoinositide-3-kinase (PI3K) remt
• Eerdere allogene stamceltransplantatie. Voorafgaande autologe stamceltransplantatie is toegestaan, mits dit 6 maanden of langer geleden is
• Actieve systemische bacteriële, schimmel- of virale infectie behalve gelokaliseerde schimmelinfecties van huid of nagels. Patiënten met genezende infecties zoals urineweg-, luchtweg-, anders dan een luchtweginfectie waarvan gedacht wordt dat deze verband houdt met pneumonitis, of huidinfecties kunnen worden ingeschreven als ze klinisch verbeteren. OPMERKING: Proefpersonen kunnen naar goeddunken van de onderzoeker profylactische antivirale of antibacteriële therapieën krijgen. Het gebruik van antipneumocystis en antivirale profylaxe is vereist voor proefpersonen die umbralisib krijgen
• Patiënten met een voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose (DVT) of longembolie (PE) binnen 3 maanden vóór deelname aan het onderzoek komen niet in aanmerking. Patiënten met een voorgeschiedenis van DVT/LE langer dan 3 maanden komen in aanmerking, maar worden aangeraden om aspirine, heparine met molecuulgewicht of directe trombineremmer te krijgen, tenzij gecontra-indiceerd
• Bewijs van huidige ongecontroleerde of symptomatische cardiovasculaire aandoeningen, waaronder ongecontroleerde hartritmestoornissen, voorgeschiedenis van of symptomatisch congestief hartfalen (NYHA klasse II of hoger), onstabiele angina of myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden. Slecht gecontroleerde of klinisch significante atherosclerotische vasculaire ziekte waaronder cerebrovasculair accident (CVA), voorbijgaande ischemische aanval (TIA), angioplastiek, cardiale of vasculaire stenting binnen 6 maanden na inschrijving. Gelijktijdig gebruik van medicatie waarvan bekend is dat deze QT-verlenging of torsade de pointes veroorzaakt, moet met voorzichtigheid en naar goeddunken van de onderzoeker worden gebruikt
• .Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuunhepatitis, auto-immuun- of door geneesmiddelen veroorzaakte colitis, waaronder inflammatoire darmaandoeningen (colitis ulcerosa of de ziekte van Crohn) en/of auto-immuun- of door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis
• Bekende geschiedenis van door drugs veroorzaakte leverbeschadiging, alcoholische leverziekte, niet-alcoholische steatohepatitis, primaire biliaire cirrose, aanhoudende extrahepatische obstructie veroorzaakt door stenen of cirrose van de lever
• Bekende gastro-intestinale (GI) ziekte of gastro-intestinale procedure die de orale absorptie of tolerantie van umbralisib of lenalidomide aanzienlijk verstoort, waaronder het onvermogen om pillen/capsules door te slikken
• Elke ernstige medische of psychiatrische ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk de voltooiing van de behandeling volgens dit protocol zou kunnen verstoren
• Bekende allergie voor een van de onderzoeksmedicijnen, hun analogen of hulpstoffen in de verschillende formuleringen van een middel. In het bijzonder eerdere huiduitslag, erythema nodosum, toxische epidermale necrolyse of Stevens-Johnson-syndroom tijdens eerdere thalidomide of andere soortgelijke middelen
• Geen bewijs van eerdere maligniteit behalve: DLBCL, adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, adequaat behandeld in situ carcinoom, laaggradig prostaatcarcinoom (Gleason-graad =< 6) beheerd met observatie die stabiel is gedurende ten minste 6 maanden, of enige maligniteit behandeld met curatieve intentie en ononderbroken ziektevrij gedurende ten minste 3 jaar
• Lopende immunosuppressieve therapie (zoals tacrolimus, ciclosporine, mycofenolaat, methotrexaat, tumornecrosefactor [TNF]-remmers, alemtuzumab). Systemische corticosteroïden (prednison of equivalent =< 20 mg per dag) zijn toegestaan ​​voor zover klinisch gerechtvaardigd. Patiënten mogen lokale of inhalatiecorticosteroïden gebruiken
• Deelname aan andere interventionele klinische onderzoeken, inclusief die met andere onderzoeksagentia die niet in dit onderzoek zijn opgenomen, binnen 21 dagen na dag 1, cyclus 1 van dit onderzoek. Eveneens uitgesloten zijn patiënten die andere onderzoeksgeneesmiddelen krijgen buiten een klinische proef om
• Bewijs van chronisch actieve hepatitis B (hepatitis B-virus [HBV], exclusief patiënten met eerdere hepatitis B-vaccinatie; of positief serum hepatitis B-antilichaam) of chronische actieve hepatitis C-infectie (HCV), actief cytomegalovirus (CMV), of bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntiesyndroom (hiv). Als hepatitis B-kern (HBc)-antilichaam positief is, moet de patiënt worden beoordeeld op de aanwezigheid van HBV-desoxyribonucleïnezuur (DNA) door middel van een polymerasekettingreactie (PCR). Als HCV-antilichaam positief is, moet de proefpersoon met PCR worden beoordeeld op de aanwezigheid van HCV-ribonucleïnezuur (RNA). Als de proefpersoon CMV-immunoglobuline G (IgG) of CMV IgM-positief is, moet de proefpersoon met PCR worden beoordeeld op de aanwezigheid van CMV-DNA. Proefpersonen met positief HBc-antilichaam en negatief HBV-DNA door PCR komen in aanmerking. Proefpersonen met positieve HCV-antilichamen en negatief HCV-RNA door PCR komen in aanmerking. Proefpersonen die CMV IgG of CMV IgM-positief zijn maar die CMV DNA-negatief zijn door PCR komen in aanmerking
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven zijn uitgesloten van deze studie omdat lenalidomide bekende teratogene effecten heeft. Omdat er een onbekend, maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met lenalidomide, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met lenalidomide. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt
• Voorgeschiedenis van anafylaxie (exclusief infusiegerelateerde reacties) in verband met eerdere toediening van anti-CD20
• Vaccins met levend virus binnen 4 weken voorafgaand aan de behandeling met ublituximab