Lenalidomidi, umbralisibi ja ublituksimabi uusiutuneen tai refraktaarisen indolentin non-Hodgkin-lymfooman tai vaippasolulymfooman hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Sairauden dokumentointi diagnoosin ja/tai uusiutumisen yhteydessä (paikallinen patologinen tarkistus on sallittu):

  • Potilailla, jotka osallistuvat tutkimuksen annoksen korotusosuuteen, on oltava histologisesti vahvistettu matala-asteinen B-solujen NHL Maailman terveysjärjestön (WHO) luokituksen mukaan:

    • Follikulaarinen lymfooma (FL), aste 1, 2 tai 3a
    • Marginaalivyöhykkeen B-solulymfooma (MZL), mukaan lukien ekstranodaalinen, solmukudos ja perna
    • Lymfoplasmasyyttinen lymfooma (LPL) / Waldenströmin makroglobulinemia
    • Vaippasolulymfooma (MCL)
• Laajennuskohorttia varten potilailla on oltava histologisesti vahvistettu FL-aste 1, 2 tai 3a
• FL- tai MZL-potilailla on oltava vähintään yksi aikaisempi systeeminen hoito. Potilailla, joilla on MCL- tai LPL/Waldenströmin makroglobulinemia, on täytynyt olla aiemmin hoidettu vähintään kahdella systeemisellä hoidolla, jotka sisälsivät BTK-estäjän (keskeytetty etenemisen tai intoleranssin vuoksi).
• Hänen on oltava tutkijan arvioiden hoidon tarpeessa uusiutuneen tai refraktorisen taudin vuoksi
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0, 1 tai 2

• Potilaalla on oltava röntgenkuvassa mitattava sairaus

  • Potilaat, joilla on LPL/Waldenströmin makroglobulinemia tai MZL, joilla ei ole radiografisesti mitattavissa olevaa sairautta, voidaan ottaa mukaan, jos heillä on mitattavissa oleva seerumin monoklonaalinen proteiini (M-proteiini)
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) > 1000/mcL
• Verihiutaleiden määrä > 75 000/mcl
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin alueen yläraja (ULN) (ellei se johdu Gilbertin taudista)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) < 2,5 x laitoksen ULN
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) < 2,5 x laitoksen ULN

• Munuaisten toiminta arvioituna lasketulla kreatiniinipuhdistumalla seuraavasti (Cockcroft-Gault-arvio kreatiniinipuhdistumasta [CrCl]):

  • Potilailla, jotka osallistuvat tutkimuksen annoksen korotusosaan, on oltava Cockcroft-Gaultin kaavan mukaan laskettu kreatiniinipuhdistuma >= 60 ml/min
  • Laajentuvan kohortin potilaiden kreatiniinipuhdistuman on oltava Cockcroft-Gaultin kaavan mukaan laskettu >= 30 ml/min
  • Dialyysipotilaat eivät ole tukikelpoisia
• Osallistujien tulee suostua jatkuvaan antikoagulaatioon syvälaskimotromboosin (DVT) ehkäisyyn käyttämällä aspiriinia (81 tai 325 mg) päivässä, varfariinia tai pienimolekyylipainoista hepariinia tai potilasta, joka jo käyttää toista oraalista antikoagulanttia (esim. suorat trombiinin estäjät eteisvärinän hoitoon) voivat jatkaa tätä ainetta
• Kaikkien tutkimukseen osallistuneiden tulee olla rekisteröityneet pakolliseen Revlimid REMS -ohjelmaan ja olla halukkaita ja kyettävä noudattamaan REMS-ohjelman vaatimuksia

• Hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP) on sukukypsä nainen, jolle: 1) ei ole tehty kohdun tai molemminpuolisen munanpoiston leikkausta; tai 2) ei ole ollut luonnollisesti postmenopausaalisella vähintään 12 kuukauteen peräkkäin (eli kuukautiset on ollut milloin tahansa edeltävän 12 peräkkäisen kuukauden aikana)

  • WOCBP:tä sairastavien naispotilaiden on suostuttava harjoittamaan:

    • Tehokkaat ehkäisymenetelmät samaan aikaan tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamisesta 90 päivään viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen, TAI
    • Todellinen pidättäytyminen, kun tämä on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. (Säännöllinen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät] ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä)
    • WOCBP:llä on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti, jonka herkkyys on vähintään 50 mIU/ml, 10–14 päivän sisällä ennen Revlimid-hoidon aloittamista ja uudelleen 24 tunnin sisällä Revlimid-hoidon aloittamisesta. Lisääntymiskykyisten naisten on noudatettava suunniteltua raskaustestiä Revlimid REMS -ohjelman mukaisesti

• Miespotilaiden, vaikka ne olisi steriloitu kirurgisesti (eli tila vasektomian jälkeen), on hyväksyttävä yksi seuraavista:

  • suostut käyttämään tehokasta esteehkäisyä koko tutkimushoitojakson ajan ja 90 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen, TAI

  • Suostu harjoittelemaan todellista pidättymistä, kun se on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. (Säännöllinen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät] ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä)

    • Koehenkilöillä on oltava kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja ja sairausvakuutuksen siirrettävyys ja vastuullisuuslain (HIPAA) suostumusasiakirja. Vapaaehtoinen kirjallinen suostumus on annettava ennen tutkimukseen liittyvän toimenpiteen suorittamista, joka ei ole osa tavanomaista lääketieteellistä hoitoa, sillä edellytyksellä, että potilas voi peruuttaa suostumuksensa milloin tahansa, sanotun kuitenkaan rajoittamatta tulevaa lääketieteellistä hoitoa.

Poissulkemiskriteerit:

• Tunnettu tai epäilty aktiivinen diffuusi suuri B-solulymfooma (DLBCL). Potilaat, joilla on aiempi DLBCL-sairaus, voidaan ottaa mukaan, jos heidän DLBCL-tautinsa on aiemmin hoidettu ja - tutkijan mielestä - ei ole aktiivinen.
• Potilaat, jotka eivät ole toipuneet (eli >= asteen 2 toksisuus) haittavaikutuksista, jotka johtuvat yli 4 viikkoa aikaisemmin annetuista aineista, ja potilaat, joilla on mikä tahansa asteen keuhkotulehdus tai siihen liittyvä infektio, jonka uskotaan liittyvän keuhkotulehdukseen tai minkä tahansa asteen paksusuolentulehdus
• Suuri leikkaus 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä hoitojaksoa 1
• Sädehoito 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä hoitojaksoa 1
• Potilailla, jotka ovat saaneet aikaisempaa systeemistä hoitoa, on täytynyt olla vähintään 14 päivää aiemmasta BTK-estäjän hoidosta tai 21 päivää aiemmasta kemoterapiahoidosta tai muusta hoidosta ja hoitojakson 1 päivästä 1. Samanaikainen glukokortikoidihoito niin kauan kuin se on aloitettu vähintään 7 päivää ennen tutkimukseen tuloa (=< 20 mg päivässä prednisonia tai vastaavaa) on kliinisesti perusteltua.
• Tunnettu keskushermoston vaikutus. Koehenkilöillä, joilla on keskushermoston (CNS) sairauden oireita, on oltava negatiivinen tietokonetomografia (CT) ja negatiivinen diagnostinen lannepunktio
• Mikä tahansa aikaisempi lenalidomidin käyttö
• Idelalisibin (CAL-101), duvelisibin (IPI-145), kopanlisibin tai minkä tahansa muun spesifisesti fosfoinositidi-3-kinaasia (PI3K) estävän lääkkeen aikaisempi käyttö
• Aiempi allogeeninen kantasolusiirto. Aiempi autologinen kantasolusiirto on sallittu, jos se oli 6 kuukautta tai kauemmin
• Aktiivinen systeeminen bakteeri-, sieni- tai virusinfektio paitsi paikallisia ihon tai kynsien sieni-infektioita. Potilaita, joilla on parantuvia infektioita, kuten virtsatie-, hengitystieinfektioita, muita kuin hengitystieinfektioita, joiden uskotaan liittyvän keuhkotulehdukseen tai ihoinfektioita, voidaan ottaa mukaan, jos tilanne paranee kliinisesti. HUOMAUTUS: Koehenkilöt voivat saada profylaktista antiviraalista tai antibakteerista hoitoa tutkijan harkinnan mukaan. Umbralisibia saavien potilaiden on käytettävä anti-pneumocystis-valmistetta ja antiviraalista estohoitoa
• Potilaat, joilla on ollut syvä laskimotromboosi (DVT) tai keuhkoembolia (PE) 3 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen osallistumista, eivät ole kelvollisia. Potilaat, joilla on ollut DVT/PE yli 3 kuukautta, voivat saada aspiriinia, molekyylipainoista hepariinia tai suoraa trombiinin estäjää, ellei se ole vasta-aiheista.
• Todisteet nykyisistä hallitsemattomista tai oireista sydän- ja verisuonisairauksista, mukaan lukien hallitsemattomat sydämen rytmihäiriöt, aiempi tai oireinen sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokka II tai suurempi), epästabiili angina pectoris tai sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana. Heikosti hallinnassa oleva tai kliinisesti merkittävä ateroskleroottinen verisuonisairaus, mukaan lukien aivoverisuonihäiriö (CVA), ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA), angioplastia, sydämen tai verisuonten stentointi 6 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta. QT-ajan pidentymistä tai torsade de pointes -oireita aiheuttavien lääkkeiden samanaikaista käyttöä tulee käyttää varoen ja tutkijan harkinnan mukaan.
• .Potilaat, joilla on ollut autoimmuunihepatiitti, autoimmuuni- tai lääkkeiden aiheuttama paksusuolentulehdus, mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus (haavainen paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti) ja/tai autoimmuuni- tai lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus
• Tunnettu lääkkeiden aiheuttama maksavaurio, alkoholiperäinen maksasairaus, alkoholiton steatohepatiitti, primaarinen sappikirroosi, jatkuva maksan ulkopuolinen kivien aiheuttama tukos tai maksakirroosi
• Tunnettu maha-suolikanavan (GI) sairaus tai maha-suolikanavan toimenpide, joka häiritsee merkittävästi umbralisibin tai lenalidomidin imeytymistä tai sietokykyä suun kautta, mukaan lukien kyvyttömyys niellä pillereitä/kapseleita
• Mikä tahansa vakava lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus, joka voi tutkijan mielestä mahdollisesti häiritä tämän protokollan mukaisen hoidon loppuun saattamista
• Tunnettu allergia mille tahansa tutkimuslääkkeelle, niiden analogeille tai apuaineille minkä tahansa aineen eri formulaatioissa. Erityisesti aikaisempi hilseilevä ihottuma, erythema nodosum, toksinen epidermaalinen nekrolyysi tai Stevens-Johnsonin oireyhtymä aikaisemman talidomidin tai muiden vastaavien aineiden aikana
• Ei todisteita aikaisemmasta pahanlaatuisuudesta paitsi: DLBCL, asianmukaisesti hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä, riittävästi hoidettu in situ -syöpä, matala-asteinen eturauhassyöpä (Gleason-aste = < 6), jota on hoidettu tarkkailulla, joka on pysynyt vakaana vähintään 6 kuukautta, tai mikä tahansa pahanlaatuinen syöpä hoidettu parantavalla tarkoituksella ja jatkuvasti taudista vapaa vähintään 3 vuoden ajan
• Meneillään oleva immunosuppressiohoito (kuten takrolimuusi, syklosporiini, mykofenolaatti, metotreksaatti, tuumorinekroositekijän [TNF] estäjät, alemtutsumabi). Systeemiset kortikosteroidit (prednisoni tai vastaava = < 20 mg päivässä) ovat sallittuja kliinisesti perustellun mukaisesti. Potilaat voivat käyttää paikallisia tai inhaloitavia kortikosteroideja
• Osallistuminen muihin kliinisiin interventiotutkimuksiin, mukaan lukien tutkimukset, joissa on tehty muita tutkimusaineita, jotka eivät sisälly tähän tutkimukseen, 21 päivän kuluessa tämän tutkimuksen syklin 1 päivästä 1. Poistetaan myös potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita kliinisen tutkimuksen ulkopuolella
• Todisteet kroonisesta aktiivisesta hepatiitti B:stä (hepatiitti B -virus [HBV], ei mukaan lukien potilaat, joilla on aikaisempi hepatiitti B -rokotus; tai positiivinen seerumin hepatiitti B -vasta-aine) tai krooninen aktiivinen hepatiitti C -infektio (HCV), aktiivinen sytomegalovirus (CMV) tai tiedossa on ollut ihmisen immuunikato-oireyhtymä (HIV). Jos hepatiitti B-ydin (HBc) -vasta-aine on positiivinen, potilas on arvioitava HBV-deoksiribonukleiinihapon (DNA) suhteen polymeraasiketjureaktiolla (PCR). Jos HCV-vasta-aine on positiivinen, potilaalta on arvioitava HCV-ribonukleiinihapon (RNA) läsnäolo PCR:llä. Jos kohde on CMV-immunoglobuliini G (IgG) tai CMV IgM -positiivinen, kohde on arvioitava CMV-DNA:n esiintymisen suhteen PCR:llä. Koehenkilöt, joilla on positiivinen HBc-vasta-aine ja negatiivinen HBV-DNA PCR:llä, ovat kelvollisia. Potilaat, joilla on positiivinen HCV-vasta-aine ja negatiivinen HCV-RNA PCR:llä, ovat kelvollisia. Koehenkilöt, jotka ovat CMV IgG- tai CMV IgM-positiivisia, mutta jotka ovat CMV DNA-negatiivisia PCR:n perusteella, ovat kelvollisia.
• Raskaana olevat tai imettävät naiset jätetään tämän tutkimuksen ulkopuolelle, koska lenalidomidilla on tunnettuja teratogeenisia vaikutuksia. Koska äidin lenalidomidihoidon seurauksena on tuntematon, mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan lenalidomidilla. Nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita
• Aiemman anti-CD20-annostelun yhteydessä esiintynyt anafylaksia (lukuun ottamatta infuusioon liittyviä reaktioita).
• Elävät virusrokotteet 4 viikon sisällä ennen ublituksimabihoitoa