Lenalidomida, Umbralisibe e Ublituximabe para o Tratamento de Linfoma Não Hodgkin Indolente Recidivante ou Refratário ou Linfoma de Células do Manto

Critério de inclusão:

• Documentação da doença no momento do diagnóstico e/ou recaída (revisão local da patologia é permitida):

  • Os pacientes na parte de escalonamento de dose do estudo devem ter NHL de células B de baixo grau confirmado histologicamente pela classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS):

    • Linfoma folicular (FL) grau 1, 2 ou 3a
    • Linfoma de células B de zona marginal (MZL), incluindo extranodal, nodal e esplênico
    • Linfoma linfoplasmocítico (LPL)/macroglobulinemia de Waldenstrom
    • Linfoma de células do manto (LCM)
• Para a coorte de expansão, os pacientes devem ter FL grau 1, 2 ou 3a confirmado histologicamente
• Pacientes com FL ou MZL devem ter recebido pelo menos uma terapia sistêmica prévia. Pacientes com macroglobulinemia MCL ou LPL/Waldenström devem ter feito tratamento prévio com pelo menos 2 tratamentos sistêmicos que incluíram um inibidor de BTK (interrompido devido à progressão ou intolerância).
• Deve precisar de tratamento para doença recidivante ou refratária, conforme avaliado pelo investigador
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2

• Os pacientes devem ter doença mensurável radiograficamente

  • Pacientes com macroglobulinemia LPL/Waldenstrom ou MZL sem doença mensurável radiograficamente podem ser incluídos se tiverem uma proteína monoclonal sérica mensurável (proteína M)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1.000/mcL
• Contagem de plaquetas > 75.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 x o limite superior da faixa normal (LSN) (a menos que devido à doença de Gilbert)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT]) < 2,5 x LSN institucional
• Alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) < 2,5 x LSN institucional

• Função renal avaliada pela depuração de creatinina calculada da seguinte forma (estimativa de Cockcroft-Gault da depuração de creatinina [CrCl]):

  • Os pacientes na porção de escalonamento de dose do estudo devem ter uma depuração de creatinina calculada >= 60 ml/min pela fórmula de Cockcroft-Gault
  • Os pacientes na coorte de expansão devem ter calculado o clearance de creatinina >= 30 ml/min pela fórmula de Cockcroft-Gault
  • Pacientes em diálise não são elegíveis
• Os participantes devem concordar com a anticoagulação contínua como profilaxia contra trombose venosa profunda (TVP) usando aspirina (81 ou 325 mg) diariamente, varfarina ou heparina de baixo peso molecular, ou um paciente que já esteja tomando outro anticoagulante oral (p. inibidores diretos da trombina para fibrilação atrial) pode continuar esse agente
• Todos os participantes do estudo devem estar registrados no programa Revlimid REMS obrigatório e estar dispostos e aptos a cumprir os requisitos do programa REMS

• Uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) é uma mulher sexualmente madura que: 1) não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou 2) não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores)

  • Pacientes do sexo feminino que são WOCBP devem concordar em praticar:

    • Métodos eficazes de contracepção, ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do formulário de consentimento informado até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo, OU
    • Abstinência verdadeira quando esta está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (Abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação] e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis)
    • Um WOCBP deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo com uma sensibilidade de pelo menos 50 mIU/mL dentro de 10-14 dias antes e novamente dentro de 24 horas após o início da terapia com Revlimid. As fêmeas com potencial reprodutivo devem aderir ao teste de gravidez programado conforme exigido no programa Revlimid REMS

• Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), devem concordar com um dos seguintes:

  • Concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo, OU

  • Concordar em praticar a verdadeira abstinência quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (Abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação] e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis)

    • Os participantes devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito e o documento de consentimento da Lei de Portabilidade e Responsabilidade de Seguro de Saúde (HIPAA). O consentimento voluntário por escrito deve ser dado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos padrão, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo paciente a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros

Critério de exclusão:

• Linfoma difuso de grandes células B ativo conhecido ou suspeito (DLBCL). Pacientes com história prévia de DLBCL podem ser inscritos se seu DLBCL tiver sido tratado anteriormente e - na opinião do investigador - não estiver ativo
• Pacientes que não se recuperaram (isto é, toxicidade >= grau 2) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes e pacientes com qualquer grau de infecção pulmonar ou relacionada que se acredita estar associada a pneumonite ou qualquer grau de colite
• Cirurgia de grande porte dentro de 14 dias antes do dia 1, ciclo 1 de tratamento
• Radioterapia dentro de 14 dias antes do dia 1, ciclo 1 de tratamento
• Os pacientes com terapia sistêmica anterior devem ter tido um mínimo de 14 dias de tratamento anterior com um inibidor de BTK, ou 21 dias de tratamento anterior com quimioterapia ou qualquer outra terapia e dia 1, ciclo 1 de tratamento. A terapia concomitante com glicocorticóides desde que iniciada por pelo menos 7 dias antes da entrada no estudo (=< 20 mg por dia de prednisona ou equivalente) é permitida conforme clinicamente justificado
• Envolvimento conhecido do sistema nervoso central. Indivíduos com sintomas de doença do sistema nervoso central (SNC) devem ter uma tomografia computadorizada (TC) negativa e punção lombar diagnóstica negativa
• Qualquer uso anterior de lenalidomida
• Qualquer uso anterior de idelalisib (CAL-101), duvelisib (IPI-145), copanlisib ou qualquer outro medicamento que iniba especificamente a fosfoinositide-3-quinase (PI3K)
• Transplante alogênico prévio de células-tronco. O transplante autólogo prévio de células-tronco é permitido, se foi há 6 meses ou mais
• Infecção bacteriana, fúngica ou viral sistêmica ativa, exceto infecções fúngicas localizadas da pele ou unhas. Pacientes com infecções em resolução, como trato urinário, respiratório, exceto uma infecção respiratória associada a pneumonite ou infecções de pele, podem ser inscritos se melhorarem clinicamente. NOTA: Os indivíduos podem estar recebendo terapias antivirais ou antibacterianas profiláticas a critério do investigador. O uso de anti-pneumocystis e profilaxia antiviral é necessário para indivíduos recebendo umbralisibe
• Pacientes com histórico de trombose venosa profunda (TVP) ou embolia pulmonar (EP) dentro de 3 meses antes da entrada no estudo não são elegíveis. Pacientes com história de TVP/EP superior a 3 meses são elegíveis, mas recomendados para receber aspirina, heparina de peso molecular ou inibidor direto da trombina, a menos que contraindicado
• Evidência de condições cardiovasculares não controladas ou sintomáticas atuais, incluindo arritmias cardíacas não controladas, história ou insuficiência cardíaca congestiva sintomática (NYHA classe II ou superior), angina instável ou infarto do miocárdio nos últimos 6 meses. Doença vascular aterosclerótica mal controlada ou clinicamente significativa, incluindo acidente vascular cerebral (AVC), ataque isquêmico transitório (AIT), angioplastia, colocação de stent cardíaco ou vascular dentro de 6 meses após a inscrição. O uso concomitante de medicamentos conhecidos por causar prolongamento do intervalo QT ou torsade de pointes deve ser usado com cautela e a critério do investigador
• .Pacientes com histórico de hepatite autoimune, colite autoimune ou induzida por drogas, incluindo doença inflamatória intestinal (colite ulcerativa ou doença de Crohn) e/ou pneumonite autoimune ou induzida por drogas
• História conhecida de lesão hepática induzida por drogas, doença hepática alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica, cirrose biliar primária, obstrução extra-hepática contínua causada por cálculos ou cirrose hepática
• Doença gastrointestinal (GI) conhecida ou procedimento gastrointestinal que irá interferir significativamente na absorção oral ou na tolerância de umbralisibe ou lenalidomida, incluindo incapacidade de engolir comprimidos/cápsulas
• Qualquer doença médica ou psiquiátrica grave que possa, na opinião do investigador, potencialmente interferir na conclusão do tratamento de acordo com este protocolo
• Alergia conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo, seus análogos ou excipientes nas várias formulações de qualquer agente. Especificamente, erupção cutânea descamativa anterior, eritema nodoso, necrólise epidérmica tóxica ou síndrome de Stevens-Johnson durante tratamento anterior com talidomida ou outros agentes similares
• Nenhuma evidência de malignidade anterior, exceto: DLBCL, câncer de pele não melanoma tratado adequadamente, carcinoma in situ tratado adequadamente, carcinoma de próstata de baixo grau (grau de Gleason = < 6) tratado com observação estável por pelo menos 6 meses ou qualquer malignidade tratados com intenção curativa e continuamente livre de doença por pelo menos 3 anos
• Terapia imunossupressora em andamento (como tacrolimo, ciclosporina, micofenolato, metotrexato, inibidores do fator de necrose tumoral [TNF], alemtuzumabe). Corticosteróides sistêmicos (prednisona ou equivalente = < 20 mg por dia) são permitidos conforme clinicamente justificado. Os pacientes podem usar corticosteroides tópicos ou inalatórios
• Participação em outros estudos clínicos intervencionistas, incluindo aqueles com outros agentes experimentais não incluídos neste estudo, dentro de 21 dias do dia 1, ciclo 1 deste estudo. Também estão excluídos os pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental fora de um ensaio clínico
• Evidência de hepatite B crônica ativa (vírus da hepatite B [HBV], não incluindo pacientes com vacinação anterior contra hepatite B; ou anticorpo sérico positivo para hepatite B) ou infecção ativa crônica por hepatite C (HCV), citomegalovírus ativo (CMV) ou história conhecida de síndrome da imunodeficiência humana (HIV). Se o anticorpo core da hepatite B (HBc) for positivo, o paciente deve ser avaliado quanto à presença de ácido desoxirribonucleico (DNA) do HBV por reação em cadeia da polimerase (PCR). Se o anticorpo HCV for positivo, o indivíduo deve ser avaliado quanto à presença de ácido ribonucleico (RNA) HCV por PCR. Se o sujeito for positivo para imunoglobulina G (IgG) ou CMV IgM para CMV, o sujeito deve ser avaliado quanto à presença de DNA de CMV por PCR. Indivíduos com anticorpo HBc positivo e DNA HBV negativo por PCR são elegíveis. Indivíduos com anticorpo HCV positivo e RNA HCV negativo por PCR são elegíveis. Indivíduos que são positivos para CMV IgG ou CMV IgM, mas que são negativos para DNA de CMV por PCR são elegíveis
• Mulheres grávidas ou lactantes foram excluídas deste estudo porque a lenalidomida tem efeitos teratogênicos conhecidos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com lenalidomida, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com lenalidomida. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• História de anafilaxia (excluindo reações relacionadas à infusão) em associação com administração anterior de anti-CD20
• Vacinas de vírus vivos dentro de 4 semanas antes da terapia com ublituximabe