Lenalidomid, Umbralisib og Ublituximab til behandling af recidiverende eller refraktær indolent non-Hodgkin lymfom eller kappecellelymfom

Inklusionskriterier:

• Dokumentation af sygdom ved diagnose og/eller tilbagefald (lokal patologigennemgang er tilladt):

  • Patienter i dosis-eskaleringsdelen af ​​undersøgelsen skal have histologisk bekræftet, lavgradig B-celle NHL af Verdenssundhedsorganisationens (WHO) klassifikation:

    • Follikulært lymfom (FL) grad 1, 2 eller 3a
    • Marginal zone B-celle lymfom (MZL), herunder ekstranodal, nodal og milt
    • Lymfoplasmacytisk lymfom (LPL)/Waldenstrom makroglobulinæmi
    • Mantelcellelymfom (MCL)
• For ekspansionskohorten skal patienter have histologisk bekræftet FL grad 1, 2 eller 3a
• Patienter med FL eller MZL skal have haft mindst én tidligere systemisk behandling. Patienter med MCL eller LPL/Waldenström-makroglobulinæmi skal have haft forudgående behandling med mindst 2 systemiske behandlinger, der indeholdt en BTK-hæmmer (stoppet på grund af progression eller intolerance).
• Skal have behov for behandling for recidiverende eller refraktær sygdom som vurderet af investigator
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0, 1 eller 2

• Patienter skal have radiografisk målbar sygdom

  • Patienter med LPL/Waldenstrom makroglobulinæmi eller MZL uden radiografisk målbar sygdom kan inkluderes, hvis de har et målbart serum monoklonalt protein (M-protein)
• Absolut neutrofiltal (ANC) > 1.000/mcL
• Blodpladetal > 75.000/mcL
• Total bilirubin =< 1,5 x den øvre grænse for normalområdet (ULN) (medmindre det skyldes Gilberts sygdom)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) < 2,5 x institutionel ULN
• Alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) < 2,5 x institutionel ULN

• Nyrefunktionen vurderet ved beregnet kreatininclearance som følger (Cockcroft-Gault estimering af kreatininclearance [CrCl]):

  • Patienter i dosis-eskaleringsdelen af ​​undersøgelsen skal have en beregnet kreatininclearance >= 60 ml/min ved Cockcroft-Gaults formel
  • Patienter i ekspansionskohorten skal have beregnet kreatininclearance >= 30 ml/min ved Cockcroft-Gault formel
  • Patienter i dialyse er ikke berettigede
• Deltagerne skal acceptere igangværende antikoagulering som profylakse mod dyb venetrombose (DVT) ved brug af aspirin (81 eller 325 mg) dagligt, warfarin eller lavmolekylært heparin, eller en patient, der allerede tager et andet oralt antikoagulant (f.eks. direkte thrombinhæmmere til atrieflimren) kan fortsætte med dette middel
• Alle studiedeltagere skal være registreret i det obligatoriske Revlimid REMS-program og være villige og i stand til at overholde kravene i REMS-programmet

• En kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) er en seksuelt moden kvinde, som: 1) ikke har gennemgået en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller 2) ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 12 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder)

  • Kvindelige patienter, der er WOCBP, skal acceptere at praktisere:

    • Effektive præventionsmetoder, på samme tid, fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring til 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, ELLER
    • Ægte afholdenhed, når dette er i tråd med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder)
    • En WOCBP skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest med en følsomhed på mindst 50 mIU/ml inden for 10-14 dage før og igen inden for 24 timer efter start af behandling med Revlimid. Kvinder med reproduktionspotentiale skal overholde den planlagte graviditetstest som krævet i Revlimid REMS-programmet

• Mandlige patienter, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status efter vasektomi), skal acceptere et af følgende:

  • Accepter at praktisere effektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og indtil 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, ELLER

  • Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder)

    • Forsøgspersoner skal have evnen til at forstå og villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument og Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) samtykkedokument. Frivilligt skriftligt samtykke skal gives før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af standard medicinsk behandling, med den forståelse, at samtykket kan trækkes tilbage af patienten til enhver tid uden at det berører fremtidig lægebehandling

Ekskluderingskriterier:

• Kendt eller mistænkt aktivt diffust stort B-celle lymfom (DLBCL). Patienter med tidligere DLBCL-anamnese kan tilmeldes, hvis deres DLBCL tidligere er blevet behandlet og - efter investigators mening - ikke er aktiv
• Patienter, der ikke er kommet sig (dvs. >= grad 2 toksicitet) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere, og patienter, som har nogen grad af lunge- eller relaterede infektioner, der menes at være forbundet med pneumonitis eller colitis af enhver art
• Større operation inden for 14 dage før dag 1, behandlingscyklus 1
• Strålebehandling inden for 14 dage før dag 1, behandlingscyklus 1
• Patienter med tidligere systemisk terapi skal have haft minimum 14 dage fra tidligere behandling med en BTK-hæmmer eller 21 dage fra tidligere behandling med kemoterapi eller anden terapi og dag 1, cyklus 1 af behandlingen. Samtidig glukokortikoidbehandling, så længe den er startet i mindst 7 dage før studiestart (=< 20 mg pr. dag af prednison eller tilsvarende) er tilladt som klinisk berettiget
• Kendt involvering af centralnervesystemet. Personer med symptomer på sygdom i centralnervesystemet (CNS) skal have en negativ computertomografi (CT) scanning og negativ diagnostisk lumbalpunktur
• Enhver tidligere brug af lenalidomid
• Enhver tidligere brug af idelalisib (CAL-101), duvelisib (IPI-145), copanlisib eller ethvert andet lægemiddel, der specifikt hæmmer phosphoinositide-3-kinase (PI3K)
• Forudgående allogen stamcelletransplantation. Forudgående autolog stamcelletransplantation er tilladt, hvis det var 6 måneder eller længere siden
• Aktiv systemisk bakteriel, svampe- eller virusinfektion undtagen lokaliserede svampeinfektioner i hud eller negle. Patienter med afhjælpende infektioner såsom urinveje, luftveje, bortset fra en luftvejsinfektion, der menes at være forbundet med pneumonitis, eller hudinfektioner, kan blive indskrevet, hvis de er klinisk forbedrede. BEMÆRK: Forsøgspersoner kan modtage profylaktisk antiviral eller antibakteriel behandling efter investigatorens skøn. Brug af anti-pneumocystis og antiviral profylakse er påkrævet for forsøgspersoner, der får umbralisib
• Patienter med en anamnese med dyb venetrombose (DVT) eller lungeemboli (PE) inden for 3 måneder før studiestart er ikke kvalificerede. Patienter med Anamnese med DVT/PE i mere end 3 måneder er kvalificerede, men anbefales at modtage aspirin, molekylvægtsheparin eller direkte trombinhæmmer, medmindre kontraindiceret
• Evidens for aktuelle ukontrollerede eller symptomatiske kardiovaskulære tilstande, herunder ukontrollerede hjertearytmier, anamnese med eller symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (NYHA klasse II eller højere), ustabil angina eller myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder. Dårligt kontrolleret eller klinisk signifikant aterosklerotisk vaskulær sygdom, herunder cerebrovaskulær ulykke (CVA), forbigående iskæmisk anfald (TIA), angioplastik, hjerte- eller vaskulær stenting inden for 6 måneder efter tilmelding. Samtidig brug af medicin, der vides at forårsage QT-forlængelse eller torsade de pointes, bør anvendes med forsigtighed og efter undersøgerens skøn.
• .Patienter med autoimmun hepatitis, autoimmun eller lægemiddelinduceret colitis, herunder inflammatorisk tarmsygdom (ulcerøs colitis eller Crohns sygdom), og/eller autoimmun eller lægemiddelinduceret lungebetændelse
• Kendt historie med lægemiddelinduceret leverskade, alkoholisk leversygdom, ikke-alkoholisk steatohepatitis, primær biliær cirrhose, igangværende ekstrahepatisk obstruktion forårsaget af sten eller cirrhose i leveren
• Kendt gastrointestinal (GI) sygdom eller gastrointestinal procedure, der signifikant vil interferere med den orale absorption eller tolerance af umbralisib eller lenalidomid, herunder manglende evne til at sluge piller/kapsler
• Enhver alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom, der efter efterforskerens mening potentielt kan forstyrre afslutningen af ​​behandlingen i henhold til denne protokol
• Kendt allergi over for enhver af undersøgelsesmedicinerne, deres analoger eller hjælpestoffer i de forskellige formuleringer af ethvert middel. Specifikt tidligere afskalningsudslæt, erythema nodosum, toksisk epidermal nekrolyse eller Stevens-Johnsons syndrom under tidligere thalidomid eller andre lignende midler
• Ingen tegn på tidligere malignitet undtagen: DLBCL, tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft, tilstrækkeligt behandlet in situ carcinom, lavgradigt prostatacarcinom (Gleason grad =< 6) behandlet med observation, der har været stabil i mindst 6 måneder, eller enhver malignitet behandlet med kurativ hensigt og kontinuerligt sygdomsfri i mindst 3 år
• Igangværende immunsuppressiv behandling (såsom tacrolimus, cyclosporin, mycophenolat, methotrexat, tumornekrosefaktor [TNF]-hæmmere, alemtuzumab). Systemiske kortikosteroider (prednison eller tilsvarende =< 20 mg dagligt) er tilladt som klinisk berettiget. Patienter har lov til at bruge topiske eller inhalerede kortikosteroider
• Deltagelse i andre interventionelle kliniske forsøg, inklusive dem med andre forsøgsmidler, der ikke er inkluderet i dette forsøg, inden for 21 dage efter dag 1, cyklus 1 af dette forsøg. Patienter, der får andre forsøgsmidler uden for et klinisk forsøg, er også udelukket
• Tegn på kronisk aktiv hepatitis B (hepatitis B-virus [HBV], ikke inklusive patienter med tidligere hepatitis B-vaccination; eller positivt serum hepatitis B-antistof) eller kronisk aktiv hepatitis C-infektion (HCV), aktivt cytomegalovirus (CMV) eller kendt historie med humant immundefektsyndrom (HIV). Hvis hepatitis B kerne (HBc) antistof er positivt, skal forsøgspersonen vurderes for tilstedeværelsen af ​​HBV deoxyribonukleinsyre (DNA) ved polymerasekædereaktion (PCR). Hvis HCV-antistof er positivt, skal forsøgspersonen vurderes for tilstedeværelsen af ​​HCV-ribonukleinsyre (RNA) ved PCR. Hvis forsøgspersonen er CMV-immunoglobulin G (IgG) eller CMV IgM-positiv, skal forsøgspersonen evalueres for tilstedeværelsen af ​​CMV-DNA ved PCR. Forsøgspersoner med positivt HBc-antistof og negativt HBV-DNA ved PCR er kvalificerede. Forsøgspersoner med positivt HCV-antistof og negativt HCV-RNA ved PCR er kvalificerede. Forsøgspersoner, der er CMV IgG- eller CMV IgM-positive, men som er CMV-DNA-negative ved PCR, er kvalificerede
• Gravide eller ammende kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi lenalidomid har kendt teratogene virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med lenalidomid, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med lenalidomid. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse
• Anamnese med anafylaksi (eksklusive infusionsrelaterede reaktioner) i forbindelse med tidligere anti-CD20 administration
• Levende virusvacciner inden for 4 uger før behandling med ublituximab