Lenalidomid, Umbralisib og Ublituximab for behandling av residiverende eller refraktært indolent non-Hodgkin lymfom eller mantelcellelymfom

Inklusjonskriterier:

• Dokumentasjon av sykdom ved diagnose og/eller tilbakefall (lokal patologigjennomgang er tillatt):

  • Pasienter i doseeskaleringsdelen av studien må ha histologisk bekreftet lavgradig B-celle NHL av Verdens helseorganisasjon (WHO) klassifisering:

    • Follikulært lymfom (FL) grad 1, 2 eller 3a
    • Marginal sone B-celle lymfom (MZL), inkludert ekstranodal, nodal og milt
    • Lymfoplasmacytisk lymfom (LPL)/Waldenstrom makroglobulinemi
    • Mantelcellelymfom (MCL)
• For ekspansjonskohorten må pasienter ha histologisk bekreftet FL grad 1, 2 eller 3a
• Pasienter med FL eller MZL må ha hatt minst én tidligere systemisk behandling. Pasienter med MCL eller LPL/Waldenström makroglobulinemi må ha hatt tidligere behandling med minst 2 systemiske behandlinger som inkluderte en BTK-hemmer (stoppet på grunn av progresjon eller intoleranse).
• Må ha behov for behandling for residiverende eller refraktær sykdom som vurdert av utrederen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0, 1 eller 2

• Pasienter skal ha radiografisk målbar sykdom

  • Pasienter med LPL/Waldenstrom makroglobulinemi eller MZL uten radiografisk målbar sykdom kan inkluderes dersom de har et målbart serummonoklonalt protein (M-protein)
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1000/mcL
• Blodplateantall > 75 000/mcL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x øvre grense for normalområdet (ULN) (med mindre det skyldes Gilberts sykdom)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiksyretransaminase [SGOT]) < 2,5 x institusjonell ULN
• Alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) < 2,5 x institusjonell ULN

• Nyrefunksjon vurdert ved beregnet kreatininclearance som følger (Cockcroft-Gault estimering av kreatininclearance [CrCl]):

  • Pasienter i doseeskaleringsdelen av studien må ha beregnet kreatininclearance >= 60 ml/min ved Cockcroft-Gault-formelen
  • Pasienter i ekspansjonskohorten må ha beregnet kreatininclearance >= 30 ml/min ved Cockcroft-Gault-formelen
  • Pasienter i dialyse er ikke kvalifisert
• Deltakerne må godta pågående antikoagulasjon som profylakse mot dyp venetrombose (DVT) ved bruk av aspirin (81 eller 325 mg) daglig, warfarin eller lavmolekylært heparin, eller en pasient som allerede tar et annet oralt antikoagulasjonsmiddel (f.eks. direkte trombinhemmere for atrieflimmer) kan fortsette med det midlet
• Alle studiedeltakere må være registrert i det obligatoriske Revlimid REMS-programmet, og være villige og i stand til å overholde kravene til REMS-programmet

• En kvinne i fertil alder (WOCBP) er en kjønnsmoden kvinne som: 1) ikke har gjennomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller 2) ikke har vært naturlig postmenopausal i minst 12 påfølgende måneder (dvs. har hatt mens på noe tidspunkt i de foregående 12 påfølgende månedene)

  • Kvinnelige pasienter som er WOCBP må godta å praktisere:

    • Effektive prevensjonsmetoder, på samme tid, fra tidspunktet for undertegning av informert samtykkeskjema til 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet, ELLER
    • Ekte avholdenhet når dette er i tråd med fagets foretrukne og vanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder] og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder)
    • En WOCBP må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest med en sensitivitet på minst 50 mIU/ml innen 10-14 dager før og igjen innen 24 timer etter oppstart av behandling med Revlimid. Kvinner med reproduksjonspotensial må følge den planlagte graviditetstestingen som kreves i Revlimid REMS-programmet

• Mannlige pasienter, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status post-vasektomi), må godta ett av følgende:

  • Godta å praktisere effektiv barriereprevensjon under hele studiebehandlingsperioden og gjennom 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet, ELLER

  • Enig å praktisere ekte avholdenhet når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder] og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder)

    • Emner må ha evnen til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument og Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) samtykkedokument. Frivillig skriftlig samtykke må gis før gjennomføring av en studierelatert prosedyre som ikke er en del av standard medisinsk behandling, med den forståelse at samtykke kan trekkes tilbake av pasienten når som helst uten at det påvirker fremtidig medisinsk behandling

Ekskluderingskriterier:

• Kjent eller mistenkt aktivt diffust stort B-celle lymfom (DLBCL). Pasienter med tidligere DLBCL i anamnesen kan bli registrert hvis deres DLBCL har blitt behandlet tidligere og - etter utrederens mening - ikke er aktiv
• Pasienter som ikke er blitt friske (dvs. >= grad 2 toksisitet) fra bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere, og pasienter som har noen grad av lunge- eller relaterte infeksjoner som antas å være assosiert med pneumonitt, eller kolitt
• Større operasjon innen 14 dager før dag 1, syklus 1 av behandlingen
• Strålebehandling innen 14 dager før dag 1, syklus 1 av behandlingen
• Pasienter med tidligere systemisk terapi må ha hatt minimum 14 dager fra tidligere behandling med en BTK-hemmer, eller 21 dager fra tidligere behandling med kjemoterapi eller annen terapi og dag 1, syklus 1 av behandlingen. Samtidig glukokortikoidbehandling så lenge den startet i minst 7 dager før studiestart (=< 20 mg per dag med prednison eller tilsvarende) er tillatt som klinisk berettiget
• Kjent involvering av sentralnervesystemet. Personer med symptomer på sykdom i sentralnervesystemet (CNS) må ha en negativ computertomografi (CT) skanning og negativ diagnostisk lumbalpunksjon
• All tidligere bruk av lenalidomid
• All tidligere bruk av idelalisib (CAL-101), duvelisib (IPI-145), copanlisib eller andre medikamenter som spesifikt hemmer fosfoinositid-3-kinase (PI3K)
• Tidligere allogen stamcelletransplantasjon. Tidligere autolog stamcelletransplantasjon er tillatt, hvis det var 6 måneder eller lenger siden
• Aktiv systemisk bakteriell, sopp- eller virusinfeksjon unntatt lokaliserte soppinfeksjoner i hud eller negler. Pasienter med lindrende infeksjoner som urinveier, luftveier, annet enn en luftveisinfeksjon som antas å være assosiert med lungebetennelse, eller hudinfeksjoner kan bli registrert dersom de er klinisk bedring. MERK: Forsøkspersonene kan motta profylaktisk antiviral eller antibakteriell behandling etter etterforskers skjønn. Bruk av anti-pneumocystis og antiviral profylakse er nødvendig for forsøkspersoner som får umbralisib
• Pasienter med en historie med dyp venetrombose (DVT) eller lungeemboli (PE) innen 3 måneder før studiestart er ikke kvalifisert. Pasienter med tidligere DVT/PE i mer enn 3 måneder er kvalifisert, men anbefales å motta aspirin, molekylvektsheparin eller direkte trombinhemmer med mindre kontraindisert
• Bevis på nåværende ukontrollerte eller symptomatiske kardiovaskulære tilstander, inkludert ukontrollerte hjertearytmier, historie med eller symptomatisk kongestiv hjertesvikt (NYHA klasse II eller høyere), ustabil angina eller hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene. Dårlig kontrollert eller klinisk signifikant aterosklerotisk vaskulær sykdom inkludert cerebrovaskulær ulykke (CVA), forbigående iskemisk angrep (TIA), angioplastikk, hjerte- eller vaskulær stenting innen 6 måneder etter registrering. Samtidig bruk av medisiner kjent for å forårsake QT-forlengelse eller torsade de pointes bør brukes med forsiktighet og etter utrederens skjønn
• Pasienter med tidligere autoimmun hepatitt, autoimmun eller legemiddelindusert kolitt, inkludert inflammatorisk tarmsykdom (ulcerøs kolitt eller Crohns sykdom), og/eller autoimmun eller legemiddelindusert pneumonitt
• Kjent historie med medikamentindusert leverskade, alkoholisk leversykdom, ikke-alkoholisk steatohepatitt, primær biliær cirrhose, pågående ekstrahepatisk obstruksjon forårsaket av steiner, eller cirrhose i leveren
• Kjent gastrointestinal (GI) sykdom eller gastrointestinal prosedyre som i betydelig grad vil forstyrre oral absorpsjon eller toleranse av umbralisib eller lenalidomid, inkludert manglende evne til å svelge piller/kapsler
• Enhver alvorlig medisinsk eller psykiatrisk sykdom som etter etterforskerens mening potensielt kan forstyrre fullføringen av behandlingen i henhold til denne protokollen
• Kjent allergi mot noen av studiemedikamentene, deres analoger eller hjelpestoffer i de forskjellige formuleringene av ethvert middel. Spesielt tidligere desquamating utslett, erythema nodosum, toksisk epidermal nekrolyse eller Stevens-Johnson syndrom under tidligere thalidomid eller andre lignende midler
• Ingen bevis for tidligere malignitet bortsett fra: DLBCL, adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, adekvat behandlet in situ karsinom, lavgradig prostatakarsinom (Gleason grad =< 6) behandlet med observasjon som har vært stabil i minst 6 måneder, eller enhver malignitet behandlet med kurativ hensikt og kontinuerlig sykdomsfri i minst 3 år
• Pågående immunsuppressiv behandling (som takrolimus, ciklosporin, mykofenolat, metotreksat, tumornekrosefaktor [TNF]-hemmere, alemtuzumab). Systemiske kortikosteroider (prednison eller tilsvarende =< 20 mg daglig) er tillatt som klinisk berettiget. Pasienter har lov til å bruke aktuelle eller inhalerte kortikosteroider
• Deltakelse i andre intervensjonelle kliniske studier, inkludert de med andre undersøkelsesmidler som ikke er inkludert i denne studien, innen 21 dager etter dag 1, syklus 1 av denne studien. Også ekskludert er pasienter som får andre undersøkelsesmidler utenfor en klinisk studie
• Bevis for kronisk aktiv hepatitt B (hepatitt B-virus [HBV], ikke inkludert pasienter med tidligere hepatitt B-vaksinasjon; eller positivt serumhepatitt B-antistoff) eller kronisk aktiv hepatitt C-infeksjon (HCV), aktivt cytomegalovirus (CMV), eller kjent historie med humant immunsviktsyndrom (HIV). Hvis antistoff mot hepatitt B-kjerne (HBc) er positivt, må forsøkspersonen vurderes for tilstedeværelse av HBV-deoksyribonukleinsyre (DNA) ved polymerasekjedereaksjon (PCR). Hvis HCV-antistoff er positivt, må forsøkspersonen evalueres for tilstedeværelse av HCV-ribonukleinsyre (RNA) ved PCR. Hvis forsøkspersonen er CMV-immunoglobulin G (IgG) eller CMV IgM-positiv, må forsøkspersonen evalueres for tilstedeværelse av CMV-DNA ved PCR. Personer med positivt HBc-antistoff og negativt HBV-DNA ved PCR er kvalifisert. Personer med positivt HCV-antistoff og negativt HCV-RNA ved PCR er kvalifisert. Personer som er CMV IgG- eller CMV IgM-positive, men som er CMV-DNA-negative ved PCR, er kvalifisert
• Gravide eller ammende kvinner er ekskludert fra denne studien fordi lenalidomid har kjente teratogene effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med lenalidomid, bør amming avbrytes dersom moren behandles med lenalidomid. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien
• Anamnese med anafylaksi (unntatt infusjonsrelaterte reaksjoner) i forbindelse med tidligere anti-CD20 administrering
• Levende virusvaksiner innen 4 uker før behandling med ublituximab