Lénalidomide, Umbralisib et Ublituximab pour le traitement du lymphome non hodgkinien indolent récidivant ou réfractaire ou du lymphome à cellules du manteau

Critère d'intégration:

• Documentation de la maladie au moment du diagnostic et/ou de la rechute (l'examen pathologique local est autorisé) :

  • Les patients de la partie à dose croissante de l'étude doivent avoir un LNH à cellules B de bas grade confirmé histologiquement par la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) :

    • Lymphome folliculaire (LF) de grade 1, 2 ou 3a
    • Lymphome à cellules B de la zone marginale (MZL), y compris extranodal, nodal et splénique
    • Lymphome lymphoplasmocytaire (LPL)/macroglobulinémie de Waldenström
    • Lymphome à cellules du manteau (MCL)
• Pour la cohorte d'expansion, les patients doivent avoir un LF de grade 1, 2 ou 3a confirmé histologiquement
• Les patients atteints de LF ou de MZL doivent avoir reçu au moins un traitement systémique antérieur. Les patients atteints de macroglobulinémie MCL ou LPL/Waldenström doivent avoir eu un traitement préalable avec au moins 2 traitements systémiques incluant un inhibiteur de la BTK (arrêté en raison d'une progression ou d'une intolérance).
• Doit avoir besoin d'un traitement pour une maladie récidivante ou réfractaire telle qu'évaluée par l'investigateur
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2

• Les patients doivent avoir une maladie radiographiquement mesurable

  • Les patients atteints de macroglobulinémie LPL/Waldenstrom ou de MZL sans maladie radiographiquement mesurable peuvent être inclus s'ils ont une protéine monoclonale sérique mesurable (protéine M)
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 000/mcL
• Numération plaquettaire > 75 000/mcL
• Bilirubine totale =< 1,5 x la limite supérieure de la plage normale (LSN) (sauf si elle est due à la maladie de Gilbert)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT]) < 2,5 x LSN institutionnelle
• Alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) < 2,5 x LSN institutionnelle

• Fonction rénale évaluée par la clairance de la créatinine calculée comme suit (estimation Cockcroft-Gault de la clairance de la créatinine [CrCl]) :

  • Les patients dans la partie d'escalade de dose de l'étude doivent avoir une clairance de la créatinine calculée> = 60 ml / min par la formule de Cockcroft-Gault
  • Les patients de la cohorte d'expansion doivent avoir une clairance de la créatinine calculée >= 30 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault
  • Les patients dialysés ne sont pas éligibles
• Les participants doivent accepter une anticoagulation continue comme prophylaxie contre la thrombose veineuse profonde (TVP) en utilisant de l'aspirine (81 ou 325 mg) par jour, de la warfarine ou de l'héparine de bas poids moléculaire, ou un patient prenant déjà un autre anticoagulant oral (par ex. inhibiteurs directs de la thrombine pour la fibrillation auriculaire) peuvent poursuivre cet agent
• Tous les participants à l'étude doivent être inscrits au programme obligatoire Revlimid REMS et être disposés et capables de se conformer aux exigences du programme REMS

• Une femme en âge de procréer (WOCBP) est une femme sexuellement mature qui : 1) n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou 2) n'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents)

  • Les patientes qui sont WOCBP doivent accepter de pratiquer :

    • Méthodes de contraception efficaces, en même temps, à partir du moment de la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, OU
    • Vraie abstinence lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique [par exemple, le calendrier, l'ovulation, les méthodes symptothermiques, post-ovulation] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables)
    • Un WOCBP doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avec une sensibilité d'au moins 50 mUI/mL dans les 10 à 14 jours précédant et à nouveau dans les 24 heures suivant le début du traitement par Revlimid. Les femmes en âge de procréer doivent respecter les tests de grossesse programmés, comme l'exige le programme Revlimid REMS

• Les patients de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, l'état post-vasectomie), doivent accepter l'un des éléments suivants :

  • Accepter de pratiquer une contraception barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, OU

  • Accepter de pratiquer une véritable abstinence lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique [par exemple, le calendrier, l'ovulation, les méthodes symptothermiques, post-ovulation] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables)

    • Les sujets doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document de consentement éclairé écrit et un document de consentement de la loi HIPAA (Health Insurance Portability and Accountability Act). Un consentement écrit volontaire doit être donné avant l'exécution de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux standard, étant entendu que le consentement peut être retiré par le patient à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs.

Critère d'exclusion:

• Lymphome diffus à grandes cellules B actif connu ou suspecté. Les patients ayant des antécédents de DLBCL peuvent être recrutés si leur DLBCL a déjà été traité et - de l'avis de l'investigateur - n'est pas actif
• Patients qui ne se sont pas rétablis (c'est-à-dire >= toxicité de grade 2) d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt, et patients qui ont des infections pulmonaires ou apparentées de tout grade que l'on pense être associées à une pneumonite ou à une colite de tout grade
• Chirurgie majeure dans les 14 jours précédant le jour 1, cycle 1 de traitement
• Radiothérapie dans les 14 jours précédant le jour 1, cycle 1 de traitement
• Les patients ayant déjà reçu un traitement systémique doivent avoir eu un minimum de 14 jours depuis un traitement antérieur avec un inhibiteur de la BTK, ou 21 jours depuis un traitement antérieur avec une chimiothérapie ou toute autre thérapie et le jour 1, cycle 1 de traitement. La corticothérapie concomitante tant qu'elle a commencé au moins 7 jours avant l'entrée dans l'étude (= < 20 mg par jour de prednisone ou équivalent) est autorisée si cliniquement justifiée
• Atteinte connue du système nerveux central. Les sujets présentant des symptômes de maladie du système nerveux central (SNC) doivent avoir une tomodensitométrie (TDM) négative et une ponction lombaire diagnostique négative
• Toute utilisation antérieure de lénalidomide
• Toute utilisation antérieure d'idélalisib (CAL-101), de duvelisib (IPI-145), de copanlisib ou de tout autre médicament qui inhibe spécifiquement la phosphoinositide-3-kinase (PI3K)
• Transplantation antérieure de cellules souches allogéniques. Une greffe autologue antérieure de cellules souches est autorisée si elle remonte à 6 mois ou plus
• Infection bactérienne, fongique ou virale systémique active, à l'exception des infections fongiques localisées de la peau ou des ongles. Les patients présentant des infections résolutives telles que des voies urinaires, respiratoires, autres qu'une infection respiratoire que l'on pense être associée à une pneumonite, ou des infections cutanées peuvent être inclus si l'état clinique s'améliore. REMARQUE : Les sujets peuvent recevoir des traitements antiviraux ou antibactériens prophylactiques à la discrétion de l'investigateur. L'utilisation d'un anti-pneumocystis et d'une prophylaxie antivirale est requise pour les sujets recevant de l'umbralisib
• Les patients ayant des antécédents de thrombose veineuse profonde (TVP) ou d'embolie pulmonaire (EP) dans les 3 mois précédant l'entrée dans l'étude ne sont pas éligibles. Les patients ayant des antécédents de TVP/EP de plus de 3 mois sont éligibles, mais il est recommandé de recevoir de l'aspirine, de l'héparine de poids moléculaire ou un inhibiteur direct de la thrombine, sauf contre-indication.
• Preuve de conditions cardiovasculaires non contrôlées ou symptomatiques actuelles, y compris arythmies cardiaques non contrôlées, antécédents ou insuffisance cardiaque congestive symptomatique (NYHA classe II ou supérieure), angor instable ou infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois. Maladie vasculaire athéroscléreuse mal contrôlée ou cliniquement significative, y compris accident vasculaire cérébral (AVC), accident ischémique transitoire (AIT), angioplastie, stenting cardiaque ou vasculaire dans les 6 mois suivant l'inscription. L'utilisation concomitante de médicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QT ou des torsades de pointes doit être utilisée avec prudence et à la discrétion de l'investigateur
• .Patients ayant des antécédents d'hépatite auto-immune, de colite auto-immune ou d'origine médicamenteuse, y compris de maladie intestinale inflammatoire (colite ulcéreuse ou maladie de Crohn) et/ou de pneumonie auto-immune ou d'origine médicamenteuse
• Antécédents connus de lésions hépatiques d'origine médicamenteuse, d'hépatopathie alcoolique, de stéatohépatite non alcoolique, de cirrhose biliaire primitive, d'obstruction extrahépatique continue causée par des calculs ou de cirrhose du foie
• Maladie gastro-intestinale (GI) connue ou procédure gastro-intestinale qui interférera de manière significative avec l'absorption orale ou la tolérance de l'umbralisib ou du lénalidomide, y compris l'incapacité à avaler des pilules/capsules
• Toute maladie médicale ou psychiatrique grave qui pourrait, de l'avis de l'investigateur, potentiellement interférer avec l'achèvement du traitement selon ce protocole
• Allergie connue à l'un des médicaments à l'étude, à leurs analogues ou aux excipients dans les diverses formulations de tout agent. Plus précisément, éruption cutanée desquamante antérieure, érythème noueux, nécrolyse épidermique toxique ou syndrome de Stevens-Johnson lors d'antécédents de thalidomide ou d'autres agents similaires
• Aucun signe de malignité antérieure sauf : DLBCL, cancer de la peau autre que le mélanome traité de manière adéquate, carcinome in situ traité de manière adéquate, carcinome de la prostate de bas grade (grade de Gleason = < 6) pris en charge avec une observation stable depuis au moins 6 mois, ou toute tumeur maligne traité avec une intention curative et continuellement indemne de maladie depuis au moins 3 ans
• Traitement immunosuppresseur en cours (comme le tacrolimus, la cyclosporine, le mycophénolate, le méthotrexate, les inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale [TNF], l'alemtuzumab). Les corticostéroïdes systémiques (prednisone ou équivalent = < 20 mg par jour) sont autorisés si cliniquement justifiés. Les patients sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes topiques ou inhalés
• Participation à d'autres essais cliniques interventionnels, y compris ceux avec d'autres agents expérimentaux non inclus dans cet essai, dans les 21 jours suivant le jour 1, cycle 1 de cet essai. Sont également exclus les patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux en dehors d'un essai clinique
• Preuve d'hépatite B active chronique (virus de l'hépatite B [VHB], à l'exclusion des patients ayant déjà été vaccinés contre l'hépatite B ; ou anticorps anti-hépatite B sériques positifs) ou d'une infection chronique active par l'hépatite C (VHC), d'un cytomégalovirus actif (CMV) ou d'antécédents connus de syndrome d'immunodéficience humaine (VIH). Si l'anticorps anti-hépatite B (HBc) est positif, le sujet doit être évalué pour la présence d'acide désoxyribonucléique (ADN) du VHB par réaction en chaîne par polymérase (PCR). Si l'anticorps du VHC est positif, le sujet doit être évalué pour la présence d'acide ribonucléique (ARN) du VHC par PCR. Si le sujet est CMV immunoglobuline G (IgG) ou CMV IgM positif, le sujet doit être évalué pour la présence d'ADN de CMV par PCR. Les sujets avec un anticorps anti-HBc positif et un ADN du VHB négatif par PCR sont éligibles. Les sujets avec un anticorps VHC positif et un ARN VHC négatif par PCR sont éligibles. Les sujets qui sont CMV IgG ou CMV IgM positifs mais qui sont CMV ADN négatifs par PCR sont éligibles
• Les femmes enceintes ou allaitantes sont exclues de cette étude car le lénalidomide a des effets tératogènes connus. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le lénalidomide, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le lénalidomide. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude
• Antécédents d'anaphylaxie (à l'exclusion des réactions liées à la perfusion) en association avec une administration antérieure d'anti-CD20
• Vaccins à virus vivants dans les 4 semaines précédant le traitement par ublituximab