Леналидомид, умбралисиб и ублитуксимаб для лечения рецидивирующей или рефрактерной индолентной неходжкинской лимфомы или лимфомы из мантийных клеток

Критерии включения:

• Документирование заболевания при постановке диагноза и/или рецидиве (допускается локальный патологоанатомический осмотр):

  • Пациенты в части исследования с увеличением дозы должны иметь гистологически подтвержденную В-клеточную НХЛ низкой степени злокачественности по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ):

    • Фолликулярная лимфома (ФЛ) степени 1, 2 или 3а
    • В-клеточная лимфома маргинальной зоны (MZL), включая экстранодальную, узловую и селезеночную
    • Лимфоплазмоцитарная лимфома (ЛПЛ)/макроглобулинемия Вальденстрема
    • Лимфома из клеток мантии (MCL)
• Для расширенной когорты пациенты должны иметь гистологически подтвержденную ФЛ 1, 2 или 3a степени.
• Пациенты с FL или MZL должны иметь по крайней мере одну предшествующую системную терапию. Пациенты с MCL или LPL/макроглобулинемией Вальденстрема должны были пройти предшествующее лечение по крайней мере 2 системными препаратами, которые включали ингибитор BTK (прекращено из-за прогрессирования или непереносимости).
• Должен нуждаться в лечении рецидива или рефрактерного заболевания по оценке исследователя.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2

• Пациенты должны иметь рентгенологически поддающееся измерению заболевание

  • Пациенты с ЛПЛ/макроглобулинемией Вальденстрема или МЗЛ без рентгенологически определяемого заболевания могут быть включены, если у них имеется определяемый сывороточный моноклональный белок (М-белок).
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1000/мкл
• Количество тромбоцитов > 75 000/мкл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормального диапазона (ВГН) (за исключением случаев, связанных с болезнью Жильбера)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT]) < 2,5 x ВГН учреждения
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) (глутамат-пируваттрансаминаза сыворотки [SGPT]) < 2,5 x ВГН учреждения

• Функцию почек оценивают по расчетному клиренсу креатинина следующим образом (оценка клиренса креатинина по Кокрофту-Голту [CrCl]):

  • У пациентов, участвовавших в исследовании с увеличением дозы, должен быть рассчитан клиренс креатинина >= 60 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта.
  • Пациенты в расширенной когорте должны иметь расчетный клиренс креатинина >= 30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта.
  • Пациенты на диализе не подходят
• Участники должны согласиться на постоянную антикоагулянтную терапию в качестве профилактики тромбоза глубоких вен (ТГВ) с использованием аспирина (81 или 325 мг) ежедневно, варфарина или низкомолекулярного гепарина, или пациент уже принимает другой пероральный антикоагулянт (например, прямые ингибиторы тромбина при мерцательной аритмии) могут продолжать прием этого препарата
• Все участники исследования должны быть зарегистрированы в обязательной программе Revlimid REMS, а также быть готовыми и способными соблюдать требования программы REMS.

• Женщина детородного возраста (WOCBP) – это половозрелая женщина, которая: 1) не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или 2) не было естественной постменопаузы в течение как минимум 12 месяцев подряд (т. е. у него были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд)

  • Пациенты женского пола, которые являются WOCBP, должны согласиться практиковать:

    • Эффективные методы контрацепции, одновременно, с момента подписания формы информированного согласия в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата, ИЛИ
    • Истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы] и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции)
    • У женщин с WOCBP должен быть отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче с чувствительностью не менее 50 мМЕ/мл в течение 10-14 дней до и повторно в течение 24 часов после начала терапии Ревлимидом. Женщины с репродуктивным потенциалом должны выполнять запланированные тесты на беременность, как того требует программа Revlimid REMS.

• Пациенты мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (т. е. после вазэктомии), должны согласиться с одним из следующих условий:

  • Согласитесь применять эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого препарата и в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, ИЛИ

  • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы] и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции)

    • Субъекты должны иметь возможность понимать и быть готовыми подписать письменный документ об информированном согласии и документ о согласии в соответствии с Законом о переносимости и подотчетности медицинского страхования (HIPAA). Добровольное письменное согласие должно быть дано перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью стандартной медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано пациентом в любое время без ущерба для медицинского обслуживания в будущем.

Критерий исключения:

• Известная или подозреваемая активная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДВККЛ). Пациенты с ДВККЛ в анамнезе могут быть включены в исследование, если их ДВККЛ лечилась ранее и, по мнению исследователя, не является активной.
• Пациенты, которые не выздоровели (т. е. токсичность >= степени 2) от нежелательных явлений, вызванных препаратами, введенными более 4 недель назад, и пациенты с любой степенью легочной или родственной инфекции, предположительно связанной с пневмонитом, или колитом любой степени
• Большая операция в течение 14 дней до 1-го дня, 1-й цикл лечения
• Лучевая терапия в течение 14 дней до 1-го дня, 1-го цикла лечения
• У пациентов с предшествующей системной терапией должно пройти не менее 14 дней после предшествующего лечения ингибитором BTK или 21 день после предшествующего лечения химиотерапией или любой другой терапией и 1-й день 1-го цикла лечения. Сопутствующая терапия глюкокортикоидами, начатая не менее чем за 7 дней до включения в исследование (=< 20 мг преднизолона или его эквивалента в день), разрешена по клиническим показаниям.
• Известное поражение центральной нервной системы. Субъекты с симптомами заболевания центральной нервной системы (ЦНС) должны иметь отрицательный результат компьютерной томографии (КТ) и отрицательный результат диагностической люмбальной пункции.
• Любое предшествующее использование леналидомида
• Любое предшествующее использование иделалисиба (CAL-101), дювелисиба (IPI-145), копанлисиба или любого другого препарата, который специфически ингибирует фосфоинозитид-3-киназу (PI3K)
• Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток. Допускается предварительная трансплантация аутологичных стволовых клеток, если она была проведена 6 месяцев назад или дольше.
• Активная системная бактериальная, грибковая или вирусная инфекция, за исключением локализованных грибковых инфекций кожи или ногтей. Пациенты с разрешившимися инфекциями, такими как инфекции мочевыводящих путей, дыхательные пути, за исключением респираторной инфекции, которая, как считается, связана с пневмонитом, или инфекции кожи могут быть включены в исследование при клиническом улучшении. ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты могут получать профилактическую противовирусную или антибактериальную терапию по усмотрению исследователя. Субъектам, получающим умбралисиб, требуется применение противопневмоцистной и противовирусной профилактики.
• Пациенты с тромбозом глубоких вен (ТГВ) или легочной эмболией (ТЭЛА) в анамнезе в течение 3 месяцев до включения в исследование не имеют права на участие. Пациенты с ТГВ/ТЭЛА в анамнезе более 3 месяцев имеют право, но им рекомендуется получать аспирин, молекулярный гепарин или прямой ингибитор тромбина, если нет противопоказаний.
• Доказательства текущих неконтролируемых или симптоматических сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе неконтролируемых сердечных аритмий, история или симптоматическая застойная сердечная недостаточность (NYHA класс II или выше), нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев. Плохо контролируемое или клинически значимое атеросклеротическое заболевание сосудов, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку (ТИА), ангиопластику, стентирование сердца или сосудов в течение 6 месяцев после включения. Одновременное применение лекарств, вызывающих удлинение интервала QT или желудочковую тахикардию типа «пируэт», следует применять с осторожностью и по усмотрению исследователя.
• .Пациенты с аутоиммунным гепатитом, аутоиммунным или медикаментозным колитом в анамнезе, включая воспалительное заболевание кишечника (язвенный колит или болезнь Крона) и/или аутоиммунный или лекарственно-индуцированный пневмонит.
• Имеющиеся в анамнезе лекарственные поражения печени, алкогольная болезнь печени, неалкогольный стеатогепатит, первичный билиарный цирроз, продолжающаяся внепеченочная обструкция, вызванная камнями, или цирроз печени
• Известное заболевание желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или желудочно-кишечная процедура, которые будут значительно мешать пероральному всасыванию или переносимости умбралисиба или леналидомида, включая неспособность глотать таблетки/капсулы
• Любое серьезное медицинское или психическое заболевание, которое, по мнению исследователя, потенциально может помешать завершению лечения в соответствии с этим протоколом.
• Известная аллергия на любой из исследуемых препаратов, их аналогов или вспомогательных веществ в различных составах любого агента. В частности, предшествующая шелушащаяся сыпь, узловатая эритема, токсический эпидермальный некролиз или синдром Стивенса-Джонсона на фоне применения талидомида или других подобных препаратов.
• Нет признаков предшествующего злокачественного новообразования, за исключением: DLBCL, адекватно пролеченного немеланомного рака кожи, адекватно пролеченного рака in situ, карциномы предстательной железы низкой степени злокачественности (степень Глисона = < 6), управляемой под наблюдением, которая была стабильной в течение не менее 6 месяцев, или любое злокачественное новообразование лечение с лечебной целью и непрерывное отсутствие болезней в течение не менее 3 лет
• Постоянная иммуносупрессивная терапия (например, такролимус, циклоспорин, микофенолат, метотрексат, ингибиторы фактора некроза опухоли [ФНО], алемтузумаб). Системные кортикостероиды (преднизолон или эквивалент = < 20 мг в день) разрешены по клиническим показаниям. Пациентам разрешено использовать местные или ингаляционные кортикостероиды.
• Участие в других интервенционных клинических испытаниях, в том числе с другими исследуемыми агентами, не включенными в это исследование, в течение 21 дня после 1-го дня 1-го цикла этого исследования. Также исключены пациенты, получающие какие-либо другие исследуемые препараты вне клинических испытаний.
• Доказательства хронического активного гепатита В (вирус гепатита В [HBV], не включая пациентов с предшествующей вакцинацией против гепатита В; или положительные антитела к гепатиту В в сыворотке) или хронического активного гепатита С (ВГС), активного цитомегаловируса (ЦМВ) или известного анамнеза синдром иммунодефицита человека (ВИЧ). Если антитела к кору гепатита В (HBc) положительны, субъект должен быть оценен на наличие дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) HBV с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Если антитела к ВГС положительны, субъект должен быть оценен на наличие рибонуклеиновой кислоты (РНК) ВГС с помощью ПЦР. Если субъект является положительным по иммуноглобулину G (IgG) ЦМВ или IgM ЦМВ, субъект должен быть оценен на наличие ДНК ЦМВ с помощью ПЦР. Субъекты с положительным результатом на антитела к HBc и отрицательным результатом ДНК HBV по данным ПЦР имеют право на участие. Субъекты с положительным антителом к ​​ВГС и отрицательным результатом ПЦР на РНК ВГС имеют право на участие. Субъекты, которые являются CMV IgG или CMV IgM положительными, но ДНК CMV отрицательными по ПЦР, имеют право на участие.
• Беременные или кормящие женщины исключены из этого исследования, поскольку леналидомид обладает известными тератогенными эффектами. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери леналидомидом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится леналидомидом. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Анафилаксия в анамнезе (за исключением инфузионных реакций) в связи с предыдущим введением анти-CD20
• Живые вирусные вакцины в течение 4 недель до терапии ублитуксимабом