Lenalidomide, Umbralisib e Ublituximab per il trattamento del linfoma non-Hodgkin indolente recidivato o refrattario o del linfoma a cellule del mantello

Criterio di inclusione:

• Documentazione della malattia alla diagnosi e/o recidiva (è consentita la revisione della patologia locale):

  • I pazienti nella parte di aumento della dose dello studio devono avere NHL a cellule B di basso grado istologicamente confermato dalla classificazione dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS):

    • Linfoma follicolare (FL) di grado 1, 2 o 3a
    • Linfoma a cellule B della zona marginale (MZL), inclusi extranodali, nodali e splenici
    • Linfoma linfoplasmocitico (LPL)/macroglobulinemia di Waldenstrom
    • Linfoma mantellare (MCL)
• Per la coorte di espansione, i pazienti devono avere FL di grado 1, 2 o 3a confermato istologicamente
• I pazienti con FL o MZL devono aver avuto almeno una precedente terapia sistemica. I pazienti con MCL o macroglobulinemia LPL/Waldenström devono essere stati trattati in precedenza con almeno 2 trattamenti sistemici che includevano un inibitore di BTK (interrotti a causa di progressione o intolleranza).
• Deve aver bisogno di cure per malattia recidivante o refrattaria come valutato dallo sperimentatore
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0, 1 o 2

• I pazienti devono avere una malattia misurabile radiograficamente

  • I pazienti con macroglobulinemia LPL/Waldenstrom o MZL senza malattia misurabile radiograficamente possono essere inclusi se hanno una proteina monoclonale sierica misurabile (proteina M)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1.000/mcL
• Conta piastrinica > 75.000/mcL
• Bilirubina totale = < 1,5 x il limite superiore del range normale (ULN) (a meno che non sia dovuta alla malattia di Gilbert)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT]) < 2,5 x ULN istituzionale
• Alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) < 2,5 x ULN istituzionale

• Funzionalità renale valutata in base alla clearance della creatinina calcolata come segue (stima di Cockcroft-Gault della clearance della creatinina [CrCl]):

  • I pazienti nella parte di aumento della dose dello studio devono avere una clearance della creatinina calcolata >= 60 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault
  • I pazienti nella coorte di espansione devono avere una clearance della creatinina calcolata >= 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault
  • I pazienti in dialisi non sono idonei
• I partecipanti devono accettare l'anticoagulazione in corso come profilassi contro la trombosi venosa profonda (TVP) utilizzando aspirina (81 o 325 mg) al giorno, warfarin o eparina a basso peso molecolare, o un paziente che sta già assumendo un altro anticoagulante orale (ad es. inibitori diretti della trombina per la fibrillazione atriale) possono continuare tale agente
• Tutti i partecipanti allo studio devono essere registrati nel programma Revlimid REMS obbligatorio ed essere disposti e in grado di soddisfare i requisiti del programma REMS

• Una donna in età fertile (WOCBP) è una donna sessualmente matura che: 1) non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale; o 2) non è stato naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi)

  • Le pazienti di sesso femminile che sono WOCBP devono accettare di praticare:

    • Metodi contraccettivi efficaci, contemporaneamente, dal momento della firma del modulo di consenso informato fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, OPPURE
    • Astinenza vera quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili)
    • Un WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo con una sensibilità di almeno 50 mIU/mL entro 10-14 giorni prima e di nuovo entro 24 ore dall'inizio della terapia con Revlimid. Le donne in età fertile devono aderire al test di gravidanza programmato come richiesto nel programma Revlimid REMS

• I pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (ovvero, stato post-vasectomia), devono accettare una delle seguenti condizioni:

  • Accettare di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, OPPURE

  • Accetta di praticare la vera astinenza quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili)

    • I soggetti devono avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto e un documento di consenso dell'Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA). Il consenso volontario scritto deve essere dato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle cure mediche standard, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal paziente in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche

Criteri di esclusione:

• Linfoma diffuso a grandi cellule B attivo noto o sospetto (DLBCL). I pazienti con precedente storia di DLBCL possono essere arruolati se il loro DLBCL è stato precedentemente trattato e - a parere dello sperimentatore - non è attivo
• Pazienti che non si sono ripresi (ossia >= tossicità di grado 2) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima e pazienti che hanno infezioni polmonari di qualsiasi grado o correlate ritenute associate a polmonite o colite di qualsiasi grado
• Chirurgia maggiore entro 14 giorni prima del giorno 1, ciclo 1 di trattamento
• Radioterapia entro 14 giorni prima del giorno 1, ciclo 1 di trattamento
• I pazienti con precedente terapia sistemica devono aver avuto un minimo di 14 giorni dal precedente trattamento con un inibitore BTK, o 21 giorni dal precedente trattamento con chemioterapia o qualsiasi altra terapia e il giorno 1, ciclo 1 di trattamento. La terapia concomitante con glucocorticoidi purché iniziata almeno 7 giorni prima dell'ingresso nello studio (=<20 mg al giorno di prednisone o equivalente) è consentita come clinicamente giustificata
• Noto coinvolgimento del sistema nervoso centrale. I soggetti con sintomi di malattia del sistema nervoso centrale (SNC) devono avere una tomografia computerizzata (TC) negativa e una puntura lombare diagnostica negativa
• Qualsiasi uso precedente di lenalidomide
• Qualsiasi uso precedente di idelalisib (CAL-101), duvelisib (IPI-145), copanlisib o qualsiasi altro farmaco che inibisce specificamente la fosfoinositide-3-chinasi (PI3K)
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche. È consentito un precedente trapianto autologo di cellule staminali, se risale a 6 mesi fa o più
• Infezione batterica, fungina o virale sistemica attiva eccetto infezioni fungine localizzate della pelle o delle unghie. I pazienti con infezioni in via di risoluzione come quelle del tratto urinario, delle vie respiratorie, diverse da un'infezione respiratoria ritenuta associata a polmonite o infezioni della pelle possono essere arruolati se clinicamente in miglioramento. NOTA: i soggetti possono ricevere terapie profilattiche antivirali o antibatteriche a discrezione dello sperimentatore. È richiesto l'uso di anti-pneumocystis e profilassi antivirale per i soggetti che ricevono umbralisib
• I pazienti con una storia di trombosi venosa profonda (TVP) o embolia polmonare (PE) entro 3 mesi prima dell'ingresso nello studio non sono ammissibili. I pazienti con storia di TVP/EP superiore a 3 mesi sono idonei ma raccomandati per ricevere aspirina, eparina a peso molecolare o inibitore diretto della trombina a meno che non siano controindicati
• - Evidenza di attuali condizioni cardiovascolari non controllate o sintomatiche, tra cui aritmie cardiache non controllate, storia di insufficienza cardiaca congestizia o sintomatica (classe NYHA II o superiore), angina instabile o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi. Malattia vascolare aterosclerotica scarsamente controllata o clinicamente significativa inclusi accidente cerebrovascolare (CVA), attacco ischemico transitorio (TIA), angioplastica, stenting cardiaco o vascolare entro 6 mesi dall'arruolamento. L'uso concomitante di farmaci noti per causare il prolungamento dell'intervallo QT o la torsione di punta deve essere usato con cautela e a discrezione dello sperimentatore
• .Pazienti con anamnesi di epatite autoimmune, colite autoimmune o indotta da farmaci inclusa malattia infiammatoria intestinale (colite ulcerosa o morbo di Crohn) e/o polmonite autoimmune o indotta da farmaci
• Storia nota di danno epatico indotto da farmaci, malattia epatica alcolica, steatoepatite non alcolica, cirrosi biliare primaria, ostruzione extraepatica in corso causata da calcoli o cirrosi epatica
• Malattia gastrointestinale (GI) o procedura gastrointestinale nota che interferirà in modo significativo con l'assorbimento orale o la tolleranza di umbralisib o lenalidomide, inclusa l'incapacità di deglutire pillole/capsule
• Qualsiasi grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe, a giudizio dello sperimentatore, potenzialmente interferire con il completamento del trattamento secondo questo protocollo
• Allergia nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, ai loro analoghi o eccipienti nelle varie formulazioni di qualsiasi agente. In particolare, precedente rash desquamante, eritema nodoso, necrolisi epidermica tossica o sindrome di Stevens-Johnson durante precedente talidomide o altri agenti simili
• Nessuna evidenza di malignità pregressa eccetto: DLBCL, carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma in situ adeguatamente trattato, carcinoma prostatico di basso grado (grado Gleason = < 6) gestito con osservazione stabile da almeno 6 mesi o qualsiasi tumore maligno trattati con intento curativo e continuativamente liberi da malattia per almeno 3 anni
• Terapia immunosoppressiva in corso (come tacrolimus, ciclosporina, micofenolato, metotrexato, inibitori del fattore di necrosi tumorale [TNF], alemtuzumab). I corticosteroidi sistemici (prednisone o equivalente = < 20 mg al giorno) sono consentiti se clinicamente giustificati. I pazienti possono usare corticosteroidi topici o per via inalatoria
• Partecipazione ad altri studi clinici interventistici, compresi quelli con altri agenti sperimentali non inclusi in questo studio, entro 21 giorni dal giorno 1, ciclo 1 di questo studio. Sono esclusi anche i pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali al di fuori di una sperimentazione clinica
• Evidenza di epatite B cronica attiva (virus dell'epatite B [HBV], esclusi i pazienti con precedente vaccinazione contro l'epatite B; o anticorpo sierico anti-epatite B positivo) o infezione da epatite C cronica attiva (HCV), citomegalovirus attivo (CMV) o anamnesi nota di sindrome da immunodeficienza umana (HIV). Se l'anticorpo dell'epatite B core (HBc) è positivo, il soggetto deve essere valutato per la presenza di HBV acido desossiribonucleico (DNA) mediante reazione a catena della polimerasi (PCR). Se l'anticorpo HCV è positivo, il soggetto deve essere valutato per la presenza di acido ribonucleico (RNA) dell'HCV mediante PCR. Se il soggetto è positivo all'immunoglobulina G (IgG) o CMV IgM, il soggetto deve essere valutato per la presenza di DNA di CMV mediante PCR. Sono idonei i soggetti con anticorpi HBc positivi e DNA HBV negativo mediante PCR. Sono idonei i soggetti con anticorpi HCV positivi e RNA HCV negativo mediante PCR. Sono idonei i soggetti che sono positivi per CMV IgG o CMV IgM ma che sono negativi per CMV DNA mediante PCR
• Le donne in gravidanza o che allattano sono escluse da questo studio perché lenalidomide ha effetti teratogeni noti. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con lenalidomide, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con lenalidomide. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• Storia di anafilassi (escluse le reazioni correlate all'infusione) in associazione con precedente somministrazione di anti-CD20
• Vaccini con virus vivi entro 4 settimane prima della terapia con ublituximab