来那度胺、Umbralisib 和 Ublituximab 用于治疗复发或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤或套细胞淋巴瘤

纳入标准：

• 诊断和/或复发时的疾病记录（允许进行局部病理检查）：

  • 研究剂量递增部分的患者必须具有组织学证实的世界卫生组织 (WHO) 分类的低级别 B 细胞 NHL：

    • 滤泡性淋巴瘤 (FL) 1、2 或 3a 级
    • 边缘区 B 细胞淋巴瘤 (MZL)，包括结外、结和脾脏
    • 淋巴浆细胞性淋巴瘤 (LPL)/Waldenstrom 巨球蛋白血症
    • 套细胞淋巴瘤 (MCL)
• 对于扩展队列，患者必须具有经组织学证实的 FL 1、2 或 3a 级
• FL 或 MZL 患者必须至少接受过一次全身治疗。 MCL 或 LPL/Waldenström 巨球蛋白血症患者之前必须接受过至少 2 次全身治疗，其中包括 BTK 抑制剂（因进展或不耐受而停止）。
• 根据研究者的评估，必须需要治疗复发或难治性疾病
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0、1 或 2

• 患者必须患有放射学可测量的疾病

  • 如果 LPL/Waldenstrom 巨球蛋白血症或 MZL 患者没有放射学可测量的疾病，如果他们有可测量的血清单克隆蛋白（M 蛋白），则可以包括在内
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 1,000/mcL
• 血小板计数 > 75,000/mcL
• 总胆红素 =< 1.5 x 正常范围上限 (ULN)（除非是由于吉尔伯特病）
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）< 2.5 x 机构 ULN
• 丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）< 2.5 x 机构 ULN

• 通过计算的肌酐清除率评估的肾功能如下（Cockcroft-Gault 肌酐清除率估计 [CrCl]）：

  • 研究剂量递增部分的患者必须通过 Cockcroft-Gault 公式计算肌酐清除率 >= 60 ml/min
  • 扩展队列中的患者必须通过 Cockcroft-Gault 公式计算肌酐清除率 >= 30 ml/min
  • 透析患者不符合条件
• 参与者必须同意每天使用阿司匹林（81 或 325 毫克）、华法林或低分子肝素或已经服用另一种口服抗凝剂（例如 房颤的直接凝血酶抑制剂）可以继续使用该药物
• 所有研究参与者必须注册到强制性 Revlimid REMS 计划，并且愿意并能够遵守 REMS 计划的要求

• 育龄妇女 (WOCBP) 是性成熟的女性，她： 1) 没有接受过子宫切除术或双侧卵巢切除术；或 2) 至少连续 12 个月没有自然绝经（即，在之前连续 12 个月的任何时间有月经）

  • WOCBP 的女性患者必须同意练习：

    • 同时采取有效的避孕方法，从签署知情同意书到最后一次服用研究药物后 90 天，或
    • 当这符合受试者的首选和通常的生活方式时，才是真正的禁欲。 （定期禁欲[例如，日历、排卵、症状热、排卵后方法]和戒断是不可接受的避孕方法）
    • WOCBP 必须在开始使用 Revlimid 治疗之前的 10-14 天内和之后的 24 小时内再次进行血清或尿液妊娠试验阴性，灵敏度至少为 50 mIU/mL。 具有生殖潜力的女性必须按照 Revlimid REMS 计划的要求进行定期妊娠测试

• 男性患者，即使进行了手术绝育（即输精管切除术后状态），也必须同意以下其中一项：

  • 同意在整个研究治疗期间和最后一剂研究药物后 90 天内采取有效的屏障避孕措施，或

  • 当这符合受试者的首选和通常的生活方式时，同意实行真正的禁欲。 （定期禁欲[例如，日历、排卵、症状热、排卵后方法]和戒断是不可接受的避孕方法）

    • 受试者必须能够理解并愿意签署书面知情同意书和健康保险流通与责任法案 (HIPAA) 同意书。 在执行任何不属于标准医疗护理的研究相关程序之前，必须给出自愿的书面同意，并理解患者可以随时撤回同意，而不影响未来的医疗护理

排除标准：

• 已知或疑似活动性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)。 既往有 DLBCL 病史的患者，如果他们的 DLBCL 以前接受过治疗并且研究者认为不活跃，则可以入组
• 由于 4 周前服用药物导致的不良事件尚未恢复（即 >= 2 级毒性）的患者，以及患有任何级别的肺部感染或相关感染被认为与肺炎或任何级别的结肠炎相关的患者
• 在第 1 天、第 1 周期治疗前 14 天内进行过大手术
• 第 1 天、第 1 周期治疗前 14 天内进行放疗
• 先前进行过全身治疗的患者必须至少有 14 天的 BTK 抑制剂治疗，或 21 天的化疗或任何其他治疗和第 1 天，第 1 个治疗周期。 只要在研究开始前至少 7 天开始并发糖皮质激素治疗（=< 20 mg/d 泼尼松或等效药物），根据临床需要，是允许的
• 已知中枢神经系统受累。 具有中枢神经系统 (CNS) 疾病症状的受试者必须进行阴性计算机断层扫描 (CT) 扫描和阴性诊断性腰椎穿刺
• 之前是否使用过来那度胺
• 之前使用过 idelalisib (CAL-101)、duvelisib (IPI-145)、copanlisib 或任何其他特异性抑制磷酸肌醇-3-激酶 (PI3K) 的药物
• 先前的同种异体干细胞移植。 如果是在 6 个月或更长时间之前，则允许先前的自体干细胞移植
• 活动性全身细菌、真菌或病毒感染，皮肤或指甲的局部真菌感染除外。 如果临床有所改善，则可以招募已解决感染的患者，例如泌尿道、呼吸道感染（被认为与肺炎相关的呼吸道感染除外）或皮肤感染。 注意：受试者可能会根据研究者的判断接受预防性抗病毒或抗菌治疗。 接受 umbralisib 的受试者需要使用抗肺孢子虫和抗病毒药物进行预防
• 在进入研究前 3 个月内有深静脉血栓形成 (DVT) 或肺栓塞 (PE) 病史的患者不符合资格。 DVT/PE 病史超过 3 个月的患者符合条件，但建议接受阿司匹林、分子量肝素或直接凝血酶抑制剂，除非有禁忌症
• 当前不受控制或有症状的心血管疾病的证据，包括不受控制的心律失常、充血性心力衰竭病史或有症状的充血性心力衰竭（NYHA II 级或更高级别）、不稳定型心绞痛或过去 6 个月内的心肌梗塞。 入组后 6 个月内控制不佳或有临床意义的动脉粥样硬化性血管疾病，包括脑血管意外 (CVA)、短暂性脑缺血发作 (TIA)、血管成形术、心脏或血管支架置入术。 应谨慎使用已知会导致 QT 间期延长或尖端扭转型室性心动过速的药物，并由研究者酌情决定
• .有自身免疫性肝炎、自身免疫性或药物性结肠炎病史的患者，包括炎症性肠病（溃疡性结肠炎或克罗恩病）和/或自身免疫性或药物性肺炎
• 药物性肝损伤、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、由结石引起的持续性肝外梗阻或肝硬化的已知病史
• 已知的胃肠道 (GI) 疾病或胃肠道操作会显着干扰 umbralisib 或来那度胺的口服吸收或耐受性，包括无法吞咽药丸/胶囊
• 研究者认为可能会干扰根据本方案完成治疗的任何严重的医学或精神疾病
• 已知对任何研究药物、它们的类似物或任何药物的各种制剂中的赋形剂过敏。 具体而言，既往使用沙利度胺或其他类似药物期间出现脱屑性皮疹、结节性红斑、中毒性表皮坏死松解症或史蒂文斯-约翰逊综合征
• 没有既往恶性肿瘤的证据，除了：DLBCL、充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、充分治疗的原位癌、低级别前列腺癌（格里森分级 =< 6）通过至少稳定 6 个月的观察进行治疗，或任何恶性肿瘤以治愈为目的进行治疗并持续无病至少 3 年
• 正在进行的免疫抑制治疗（如他克莫司、环孢菌素、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、肿瘤坏死因子 [TNF] 抑制剂、阿仑单抗）。 临床上允许使用全身性皮质类固醇（泼尼松或同等剂量 =< 20 mg 每日）。 允许患者使用局部或吸入皮质类固醇
• 在本试验第 1 周期第 1 天后的 21 天内参加其他介入性临床试验，包括使用未包括在本试验中的其他研究药物的试验。 还排除了在临床试验之外接受任何其他研究药物的患者
• 慢性活动性乙型肝炎（乙型肝炎病毒 [HBV]，不包括先前接种过乙型肝炎疫苗的患者；或血清乙型肝炎抗体阳性）或慢性活动性丙型肝炎感染 (HCV)、活动性巨细胞病毒 (CMV) 或已知的乙型肝炎病史的证据人类免疫缺陷综合症（HIV）。 如果乙型肝炎核心 (HBc) 抗体呈阳性，则必须通过聚合酶链反应 (PCR) 评估受试者是否存在 HBV 脱氧核糖核酸 (DNA)。 如果 HCV 抗体呈阳性，则必须通过 PCR 评估受试者是否存在 HCV 核糖核酸 (RNA)。 如果受试者是 CMV 免疫球蛋白 G (IgG) 或 CMV IgM 阳性，则必须通过 PCR 评估受试者是否存在 CMV DNA。 通过 PCR 检测 HBc 抗体阳性和 HBV DNA 阴性的受试者符合条件。 通过 PCR 检测出 HCV 抗体阳性和 HCV RNA 阴性的受试者符合条件。 CMV IgG 或 CMV IgM 阳性但通过 PCR 检测为 CMV DNA 阴性的受试者符合条件
• 孕妇或哺乳期妇女被排除在本研究之外，因为来那度胺具有已知的致畸作用。 由于母亲接受来那度胺治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受来那度胺治疗，则应停止母乳喂养。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物
• 与既往抗 CD20 给药相关的过敏反应史（不包括输液相关反应）
• ublituximab 治疗前 4 周内接种活病毒疫苗