GRIN関連脳症患者におけるL-セリンの忍容性と有効性

IEM (先天性代謝異常症) の新規グループである GRIN 関連障害: N-メチル-D-アスパラギン酸受容体 (NMDAR) サブユニットをコードする GRIN 遺伝子の変異は、最近、常染色体優性の GRIN 関連障害 ( Lemke et al., 2016; Platzer et al., 2017; XiangWei et al., 2018; Strehlow et al., 2019)。 これらのまれな状態は、知的障害、筋緊張低下、コミュニケーション障害、および運動障害につながる小児脳症のサブタイプを表しています (Orphanet エントリ: GRIN1、GRIN2A、および GRIN2B について、それぞれ 178469、289266、101685)。

患者の家族によって実施され、2018 年 10 月に開催された第 1 回ヨーロッパ GRIN 障害会議 (バルセロナ、サン ジョアン デ デウ病院) で発表されたデータ収集研究によると、ヨーロッパにはこれらの疾患に罹患している約 200 人の患者がいます。

過去数年間、私たちの研究努力は、現在 IEM の新しいカテゴリーと見なされているこれらの疾患の病態生理学と個別化された治療法を明らかにすることに重点を置いてきました。 特に、遺伝性代謝障害の最近の分類学 (Ferreira et al, 2018) は、GRIN 関連障害を「窒素含有化合物の障害」というカテゴリに分類し、サブグループは「20. グルタミン酸代謝の障害」:

GRIN1 (OMIM138249): イオンチャネル型グルタミン酸受容体 NMDA タイプ サブユニット 1 の調節異常 (AD、AR): 常染色体優性精神遅滞タイプ 8;多動運動および発作を伴うまたは伴わない神経発達障害。 GRIN2A (OMIM138253): イオンチャネル型グルタミン酸受容体 NMDA タイプ サブユニット 2A 調節不全 (AD): これまでのところ、ヒトの疾患とは関係ありません。 GRIN2B (OMIM138252): 強心性グルタミン酸受容体 NMDA 型サブユニット 2B 調節不全 (AD): 早期乳児てんかん性脳症 27 型;常染色体優性精神遅滞タイプ6。 GRIN2D (OMIM602717): イオンチャネル型グルタミン酸受容体 NMDA 型サブユニット 2D 超活性 (AD): 早期乳児てんかん性脳症 46 型。

実際、概念実証において、研究者らは、D-セリン (NMDAR コアゴニスト) の投与量を増やすことにより、GRIN2B 機能喪失変異体を in vitro でレスキューできることを確認しました。 さらに重要なことに、研究者らは、L-セリン (D-セリンの天然前駆体) 栄養補助食品が、GRIN2B 低機能バリアントを保有する患者の運動能力およびコミュニケーション能力の有意な改善と関連していることを示しました (Soto et al., 2019)。

セリン鏡像異性体: 認知機能の向上と GRIN 関連障害における使用の可能性 L-セリン (C3H7NO3; 105.09 g/mol; 同義語 (S)-2-アミノ-3-ヒドロキシプロパン酸) は、天然に存在する食事性アミノ酸です。 大豆製品、食用海藻、サツマイモ、卵、肉に豊富に含まれています。 一部の L-セリンは脳内のアストロ サイトによって生成されるため、非必須アミノ酸と見なされます。 L-セリンは、プリン、ピリミジン、およびその他のアミノ酸の生合成に直接関与しています。 セリン残基はほとんどのタンパク質に見られ、タンパク質内ではリン酸化の部位として機能します。

L-セリンは、FDA によって GRAS (一般に安全と認められている) と見なされており、CFR172.320 の下で通常の食品添加物として承認されています。 栄養補助食品として広く販売されています。 遺伝性感覚および自律神経障害タイプ 1 の 18 人の患者における L-セリンのランダム化試験が公開されました (ClinicalTrials.gov ID NCT01733407)。 高用量の経口 L-セリン補給 (400 mg/kg/日) は、HSAN1 患者に安全であると考えられ、疾患の進行を遅らせる効果がある可能性があります。 ) さらに、L-セリンの栄養補助食品は、遺伝性代謝障害のグループ、すなわち、3-ホスホグリセリン酸デヒドロゲナーゼ欠乏症、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼ欠乏症の治療のために、数十年前から小児科で 400 から 600 mg/kg/日の用量で使用されてきました。およびホスホセリンホスファターゼ欠乏症で、副作用は報告されていません。 3-ホスホグリセリン酸デヒドロゲナーゼ欠乏症の患者では、1 日あたり 100 mg/kg も 200 mg/kg も、患者の症状や CSF のセリンおよびグリシン濃度に影響を与えませんでした (de Koning et al 1998)。 1 日あたり 500 mg/kg の L-セリンでのみ、発作活動の減少が認められ、セリン CSF 濃度の増加が観察されました (Koning 2006)。

NMDA 受容体の天然のコアゴニストである D-セリンは、脳内の L-セリンのラセミ化から生じ、その生合成変化は神経機能障害を引き起こす可能性があります (van de Crabben et al., 2013)。 神経機能における恒常性維持の役割に加えて、D-セリン サプリメントの有益な効果が健康な個人に最近示されました (Levin et al., 2015). Heresco-Levy のグループは、NMDA 受容体機能全体にわたって D-セリンの認知促進効果を示しました。 D-セリン欠損はラットの老化と関連しており、D-セリン投与後に機能的救済が観察されました (Turpin et al., 2011; Billard, 2015)。

さらに、L-セリン生合成の欠陥 (de Koning, 2006) は、L-セリンによって安全に治療できる神経学的表現型 (精神運動遅滞、小頭症、発作) を引き起こします。

さらに、すでに述べたように、私たちのグループは最近、5 年間の GRIN2B 患者における長期的な L-セリン食事 (500 mg/kg/日) サプリメントの有益な効果について説明しました (Soto et al., 2019)。 患者は、L-セリンの栄養補給を 11 か月と 17 か月行った後、運動能力と認知能力、およびコミュニケーションにおいて顕著な改善を示しました。 これらのデータは、L-セリンの補給が、グルタミン酸作動性シグナル伝達の欠乏によって引き起こされる GRIN2B 関連の重度の脳症やその他の神経学的状態を改善する可能性があることを示唆しています。

この直接的な効果に加えて、D-セリンは、母体の免疫活性化によって攻撃された成体マウスの行動異常を防ぐことができ (Fujita et al., 2016)、海馬の神経新生を誘導します (Sultan et al., 2015)。

これらの証拠は、500 mg/kg/日が安全で効果的な用量であり、GRIN 関連障害の患者に使用できることを示しています。

仮説 全体として、これらの証拠は、分子病因とは無関係に、L-セリン栄養補助食品全体の NMDAR 活性増強がグルタミン酸作動性機能を改善し、GRIN 関連障害である新規 IEM に苦しむ子供の生活の質を改善できることを示しています。 パイロット研究で示されているように、L-セリンの栄養補給は、D-セリンの血漿レベルの増加をもたらし、NMDA 受容体を増強し、NMDA 受容体の機能の増加と機能低下の救済をもたらします (Soto et al., 2019)。

目的 この研究の目的は、機能低下 (機能喪失) NMDA 受容体につながる GRIN 遺伝子変異体の存在によって引き起こされる GRIN 関連障害の患者の治療に対する L-セリン栄養補助食品の有効性を判断することです。