Переносимость и эффективность L-серина у пациентов с энцефалопатией, связанной с GRIN

Расстройства, связанные с GRIN, новая группа IEM (врожденные нарушения метаболизма): мутации в генах GRIN, кодирующих субъединицы рецептора N-метил-D-аспартата (NMDAR), недавно были связаны с аутосомно-доминантными расстройствами, связанными с GRIN. Lemke et al., 2016; Platzer et al., 2017; XiangWei et al., 2018; Strehlow et al., 2019). Эти редкие состояния представляют собой подтип детских энцефалопатий, приводящих к умственной отсталости, гипотонии, дефициту коммуникации и двигательным нарушениям (записи Orphanet: 178469, 289266, 101685, для GRIN1, GRIN2A и GRIN2B соответственно).

Согласно исследованию по сбору данных, проведенному семьями пациентов и представленному на первой европейской встрече расстройств GRIN в октябре 2018 года (Барселона, больница Сан-Жоан-де-Деу), в Европе насчитывается около 200 пациентов с этими заболеваниями.

В последние годы наши исследовательские усилия были сосредоточены на определении патофизиологии и индивидуальной терапии этих заболеваний, которые в настоящее время рассматриваются как новая категория ИЭМ. В частности, недавняя нозология наследственных нарушений обмена веществ (Ferreira et al, 2018) классифицирует связанные с GRIN расстройства в категорию: «ЗАБОЛЕВАНИЯ АЗОТОСОДЕРЖАЩИХ СОЕДИНЕНИЙ», а подгруппу: «20. Нарушения метаболизма глутамата»:

GRIN1 (OMIM138249): нарушение регуляции субъединицы 1 типа ионотропного глутаматного рецептора NMDA (AD, AR): аутосомно-доминантная умственная отсталость 8 типа; нарушение развития нервной системы с гиперкинетическими движениями и судорогами или без них. GRIN2A (OMIM138253): Нарушение регуляции субъединицы 2A типа ионотропного глутаматного рецептора NMDA (AD): пока не связано с заболеванием человека. GRIN2B (OMIM138252): нарушение регуляции субъединицы 2B типа инотропного глутаматного рецептора NMDA (AD): ранняя детская эпилептическая энцефалопатия 27 типа; аутосомно-доминантная умственная отсталость 6 тип. GRIN2D (OMIM602717): субъединица ионотропного глутаматного рецептора типа NMDA 2D, сверхактивность (AD): ранняя детская эпилептическая энцефалопатия 46 типа.

Действительно, при проверке концепции исследователи определили, что вариант с потерей функции GRIN2B можно спасти in vitro с помощью введения повышенных доз D-серина (коагониста NMDAR). Что еще более важно, исследователи показали, что пищевая добавка L-серина (естественный предшественник D-серина) была связана со значительным улучшением двигательных и коммуникативных навыков у пациентов с гипофункциональным вариантом GRIN2B (Soto et al., 2019).

Энантиомеры серина: улучшение когнитивных функций и потенциальное применение при расстройствах, связанных с GRIN L-серин (C3H7NO3; 105,09 г/моль; синоним (S)-2-амино-3-гидроксипропановая кислота) является природной диетической аминокислотой. Его много в соевых продуктах, некоторых съедобных водорослях, сладком картофеле, яйцах и мясе. Поскольку некоторое количество L-серина вырабатывается астроцитами головного мозга, его считают заменимой аминокислотой. L-серин принимает непосредственное участие в биосинтезе пуринов, пиримидинов и других аминокислот. Остатки серина обнаружены в большинстве белков, и внутри белков функционируют как сайты для фосфорилирования.

L-серин считается GRAS (обычно признанным безопасным) FDA и одобрен в качестве обычной пищевой добавки в соответствии с CFR172.320. Он широко продается в качестве пищевой добавки. Опубликовано рандомизированное исследование L-серина у 18 пациентов с наследственной сенсорной и вегетативной нейропатией 1 типа (ClinicalTrials.gov идентификатор NCT01733407). Пероральный прием высоких доз L-серина (400 мг/кг/день) кажется безопасным для пациентов с HSAN1 и потенциально эффективен для замедления прогрессирования заболевания. Авторы не сообщали о побочных эффектах при дозах 400 мг/кг/день (Eichler et al. ) Кроме того, пищевая добавка L-серин использовалась в педиатрии в дозах от 400 до 600 мг/кг/день несколько десятилетий назад для лечения группы наследственных нарушений обмена веществ, а именно: дефицит 3-фосфоглицератдегидрогеназы, дефицит фосфосеринаминотрансферазы и дефицит фосфосеринфосфатазы, о побочных эффектах не сообщалось. У пациентов с дефицитом 3-фосфоглицератдегидрогеназы ни 100, ни 200 мг/кг в день не влияли на симптомы пациентов или на концентрацию серина и глицина в спинномозговой жидкости (de Koning et al 1998). Только при приеме L-серина в дозе 500 мг/кг в день было отмечено снижение судорожной активности и повышение концентрации серина в спинномозговой жидкости (Koning 2006).

D-серин, естественный коагонист рецептора NMDA, образуется в результате рацемизации L-серина в головном мозге, и его биосинтетическое изменение может привести к дисфункции нейронов (van de Crabben et al., 2013). В дополнение к его гомеостатической роли в функции нейронов положительный эффект добавки D-серина недавно был показан на здоровых людях (Levin et al., 2015). Группа Хереско-Леви продемонстрировала прокогнитивные эффекты D-серина во всех функциях рецептора NMDA. Дефицит D-серина был связан со старением у крыс, при этом функциональное восстановление наблюдалось после введения D-серина (Turpin et al., 2011; Billard, 2015).

Кроме того, дефекты биосинтеза L-серина (de Koning, 2006) вызывают неврологические фенотипы (психомоторная заторможенность, микроцефалия, судороги), которые можно безопасно лечить с помощью L-серина.

Более того, как уже упоминалось, наша группа недавно описала благотворное влияние хронической пищевой добавки L-серина (500 мг/кг/день) у 5-летнего пациента с GRIN2B (Soto et al., 2019). Пациент продемонстрировал заметные улучшения двигательных и когнитивных функций и общения после 11 и 17 месяцев приема пищевых добавок с L-серином. Эти данные свидетельствуют о том, что добавление L-серина может облегчить тяжелую энцефалопатию, связанную с GRIN2B, и другие неврологические состояния, вызванные дефицитом глутаматергической передачи сигналов.

Помимо этого прямого эффекта, D-серин может предотвращать поведенческие аномалии у взрослых мышей, зараженных активацией материнского иммунитета (Fujita et al., 2016), и индуцировать нейрогенез в гиппокампе (Sultan et al., 2015).

Эти данные указывают на то, что 500 мг/кг/день является безопасной и эффективной дозой, которую можно использовать у пациентов с расстройствами, связанными с GRIN.

ГИПОТЕЗА В целом, эти данные указывают на то, что, независимо от молекулярной этиологии, потенцирование активности NMDAR в пищевой добавке L-серина может улучшать глутаматергическую функцию и улучшать качество жизни детей, страдающих расстройствами, связанными с GRIN, новым IEM. Пищевая добавка L-серина приводит к повышению уровня D-серина в плазме и потенцирует рецепторы NMDA, что приводит к увеличению функциональности рецепторов NMDA и устранению гипофункциональности, как показано в пилотном исследовании (Soto et al., 2019).

Целью данного исследования является определение эффективности пищевой добавки L-серин для лечения пациентов с расстройствами, связанными с GRIN, вызванными наличием генетических вариантов GRIN, приводящих к гипофункции (потере функции) рецепторов NMDA.