Tolerabilidad y eficacia de la L-serina en pacientes con encefalopatía relacionada con GRIN

Trastornos relacionados con GRIN, un nuevo grupo de IEM (errores congénitos del metabolismo): Las mutaciones en los genes GRIN, que codifican las subunidades del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDAR), se han asociado recientemente con trastornos autosómicos dominantes relacionados con GRIN ( Lemke et al., 2016; Platzer et al., 2017; XiangWei et al., 2018; Strehlow et al., 2019). Estas enfermedades raras representan un subtipo de encefalopatías pediátricas que provocan discapacidad intelectual, hipotonía, déficit de comunicación y deterioro motor (entradas de Orphanet: 178469, 289266, 101685, para GRIN1, GRIN2A y GRIN2B, respectivamente).

Hay unos 200 pacientes afectados de estas enfermedades en Europa según un estudio de recogida de datos realizado por familiares de los pacientes y presentado en el primer encuentro europeo de trastornos GRIN en octubre de 2018 (Barcelona, ​​Hospital Sant Joan de Déu).

A lo largo de los últimos años, nuestros esfuerzos de investigación se han centrado en delinear la fisiopatología y las terapias personalizadas para estas enfermedades que ahora se consideran una nueva categoría de IEM. En particular, la nosología reciente de los trastornos metabólicos hereditarios (Ferreira et al, 2018) clasifica los trastornos relacionados con GRIN en la categoría: "TRASTORNOS DE LOS COMPUESTOS QUE CONTIENEN NITRÓGENO", y el subgrupo: "20. Trastornos del metabolismo del glutamato":

GRIN1 (OMIM138249): desregulación de la subunidad 1 del receptor de glutamato ionotrópico tipo NMDA (AD, AR): retraso mental autosómico dominante tipo 8; trastorno del neurodesarrollo con o sin movimientos hipercinéticos y convulsiones. GRIN2A (OMIM138253): desregulación (AD) de la subunidad 2A del receptor de glutamato ionotrópico tipo NMDA: no relacionada con enfermedades humanas hasta el momento. GRIN2B (OMIM138252): desregulación (AD) de la subunidad 2B del receptor de glutamato inotrópico tipo NMDA: encefalopatía epiléptica infantil temprana tipo 27; Retraso mental autosómico dominante tipo 6. GRIN2D (OMIM602717): superactividad 2D (AD) de la subunidad 2D del receptor de glutamato ionotrópico tipo NMDA: encefalopatía epiléptica infantil temprana tipo 46.

De hecho, en una prueba de concepto, los investigadores han determinado que una variante de pérdida de función de GRIN2B se puede rescatar in vitro mediante la administración de dosis elevadas de D-serina (coagonista NMDAR). Más importante aún, los investigadores demostraron que el suplemento dietético de L-serina (el precursor natural de D-serina) se asoció con una mejora significativa de las habilidades motoras y de comunicación del paciente que albergaba la variante hipofuncional GRIN2B (Soto et al., 2019).

Enantiómeros de serina: mejora cognitiva y uso potencial en trastornos relacionados con GRIN L-serina (C3H7NO3; 105,09 g/mol; sinónimo de ácido (S)-2-amino-3-hidroxipropanoico) es un aminoácido dietético natural. Es abundante en productos de soya, algunas algas comestibles, batatas, huevos y carne. Dado que los astrocitos del cerebro producen algo de L-serina, se considera un aminoácido no esencial. La L-serina está directamente involucrada en la biosíntesis de purinas, pirimidinas y otros aminoácidos. Los residuos de serina se encuentran en la mayoría de las proteínas y dentro de las proteínas funcionan como un sitio para la fosforilación.

La L-serina se considera GRAS (generalmente reconocida como segura) por la FDA y ha sido aprobada como un aditivo alimentario normal bajo CFR172.320. Se vende ampliamente como un suplemento dietético. Se ha publicado un ensayo aleatorizado de L-serina en 18 pacientes con neuropatía sensorial y autonómica hereditaria tipo 1 (ClinicalTrials.gov identificador NCT01733407). La administración oral de dosis altas de L-serina (400 mg/kg/día) parece segura en pacientes con HSAN1 y es potencialmente eficaz para retrasar la progresión de la enfermedad. Los autores no informaron efectos adversos a dosis de 400 mg/kg/día (Eichler et al. ) Además, el suplemento dietético de L-serina se ha utilizado en pediatría a dosis de 400 a 600 mg/kg/día desde hace varias décadas para el tratamiento de un grupo de trastornos metabólicos hereditarios, a saber: deficiencia de 3-fosfoglicerato deshidrogenasa, deficiencia de fosfoserina aminotransferasa y deficiencia de fosfoserina fosfatasa, sin efectos adversos informados. En pacientes con deficiencia de 3-fosfoglicerato deshidrogenasa, ni 100 ni 200 mg/kg por día tuvieron ningún efecto sobre los síntomas de los pacientes o sobre las concentraciones de serina y glicina en el LCR (de Koning et al 1998). Sólo con L-serina 500 mg/kg por día se notó una reducción en la actividad convulsiva y se observó un aumento en las concentraciones de serina en LCR (Koning 2006).

La D-serina, el coagonista natural del receptor NMDA, resulta de la racemización de la L-serina en el cerebro, y su alteración biosintética puede conducir a una disfunción neuronal (van de Crabben et al., 2013). Además de su papel homeostático en la función neuronal, recientemente se ha demostrado el efecto beneficioso del suplemento de D-serina en individuos sanos (Levin et al., 2015). El grupo de Heresco-Levy mostró los efectos procognitivos de la D-serina a lo largo de la función del receptor NMDA. Los déficits de D-serina se han asociado con el envejecimiento en ratas, observándose un rescate funcional después de la administración de D-serina (Turpin et al., 2011; Billard, 2015).

Además, los defectos de biosíntesis de L-serina (de Koning, 2006) causan fenotipos neurológicos (retraso psicomotor, microcefalia, convulsiones) que pueden tratarse de manera segura con L-serina.

Además, y como ya se ha mencionado, nuestro grupo ha descrito recientemente el efecto beneficioso de un suplemento dietético crónico de L-serina (500 mg/kg/día) en un paciente GRIN2B de 5 años (Soto et al., 2019). El paciente ha mostrado mejoras notables en el rendimiento motor y cognitivo y en la comunicación después de 11 y 17 meses de suplementación dietética con L-serina. Estos datos sugieren que la suplementación con L-serina podría mejorar la encefalopatía grave relacionada con GRIN2B y otras afecciones neurológicas causadas por la deficiencia de señalización glutamatérgica.

Además de este efecto directo, la D-serina puede prevenir anomalías de comportamiento en ratones adultos desafiados por la activación inmunitaria materna (Fujita et al., 2016) e induce la neurogénesis del hipocampo (Sultan et al., 2015).

Estas evidencias indican que 500 mg/kg/día es una dosis segura y efectiva, que podría ser utilizada en pacientes con trastornos relacionados con GRIN.

HIPÓTESIS En general, estas evidencias indican que, independientemente de la etiología molecular, la potenciación de la actividad de NMDAR a través del suplemento dietético de L-serina puede mejorar la función glutamatérgica y mejorar la calidad de vida de los niños que padecen trastornos relacionados con GRIN, un nuevo IEM. El suplemento dietético de L-serina da como resultado un aumento de los niveles plasmáticos de D-serina y potencia los receptores NMDA, lo que lleva a un aumento de la funcionalidad de los receptores NMDA y al rescate de la hipofuncionalidad, como se muestra en un estudio piloto (Soto et al., 2019).

OBJETIVO El propósito de este estudio es determinar la eficacia del suplemento dietético de L-Serina para el tratamiento de pacientes con trastornos relacionados con GRIN causados ​​por la presencia de variantes genéticas de GRIN que conducen a receptores NMDA hipofuncionales (pérdida de función).