Verträglichkeit und Wirksamkeit von L-Serin bei Patienten mit GRIN-bedingter Enzephalopathie

GRIN-bezogene Störungen, eine neue Gruppe von IEM (angeborene Stoffwechselstörungen): Mutationen auf GRIN-Genen, die für die Untereinheiten des N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptors (NMDAR) kodieren, wurden kürzlich mit autosomal dominanten GRIN-bezogenen Störungen in Verbindung gebracht ( Lemke et al., 2016; Platzer et al., 2017; XiangWei et al., 2018; Strehlow et al., 2019). Diese seltenen Erkrankungen stellen einen Subtyp der pädiatrischen Enzephalopathien dar, die zu geistiger Behinderung, Hypotonie, Kommunikationsdefiziten und motorischen Beeinträchtigungen führen (Orphanet-Einträge: 178469, 289266, 101685, jeweils für GRIN1, GRIN2A und GRIN2B).

Laut einer Datenerhebungsstudie, die von den Familien der Patienten durchgeführt und auf dem ersten europäischen Treffen der GRIN-Störungen im Oktober 2018 (Barcelona, ​​Hospital Sant Joan de Déu) vorgestellt wurde, sind in Europa etwa 200 Patienten von diesen Krankheiten betroffen.

In den letzten Jahren konzentrierten sich unsere Forschungsbemühungen darauf, die Pathophysiologie und personalisierte Therapien für diese Krankheiten zu beschreiben, die jetzt als neue Kategorie von IEM gelten. Insbesondere die neuere Nosologie erblicher Stoffwechselstörungen (Ferreira et al, 2018) klassifiziert GRIN-bezogene Störungen in die Kategorie: „STÖRUNGEN VON STICKSTOFFHALTIGEN VERBINDUNGEN“ und die Untergruppe: „20. Störungen des Glutamatstoffwechsels":

GRIN1 (OMIM138249): Ionotroper Glutamatrezeptor NMDA-Typ Untereinheit 1 Dysregulation (AD, AR): Autosomal-dominante mentale Retardierung Typ 8; neurologische Entwicklungsstörung mit oder ohne hyperkinetische Bewegungen und Krampfanfälle. GRIN2A (OMIM138253): Dysregulation der Untereinheit 2A des ionotropen Glutamatrezeptors vom NMDA-Typ (AD): Bisher kein Zusammenhang mit Krankheiten beim Menschen. GRIN2B (OMIM138252): Inotrope Glutamatrezeptor-NMDA-Typ-Untereinheit 2B-Dysregulation (AD): Frühinfantile epileptische Enzephalopathie Typ 27; autosomal-dominante geistige Retardierung Typ 6. GRIN2D (OMIM602717): Ionotroper Glutamatrezeptor NMDA-Typ Untereinheit 2D Superaktivität (AD): Frühinfantile epileptische Enzephalopathie Typ 46.

Tatsächlich haben die Forscher in einem Proof-of-Concept festgestellt, dass eine GRIN2B-Variante mit Funktionsverlust in vitro durch die Verabreichung erhöhter Dosen von D-Serin (NMDAR-Koagonist) gerettet werden kann. Noch wichtiger ist, dass die Forscher zeigten, dass das Nahrungsergänzungsmittel L-Serin (der natürliche Vorläufer von D-Serin) mit einer signifikanten Verbesserung der motorischen und kommunikativen Fähigkeiten des Patienten verbunden war, der die hypofunktionelle GRIN2B-Variante beherbergte (Soto et al., 2019).

Serin-Enantiomere: kognitive Verbesserung und mögliche Anwendung bei GRIN-bedingten Erkrankungen L-Serin (C3H7NO3; 105,09 g/mol; Synonym (S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure) ist eine natürlich vorkommende Nahrungsaminosäure. Es ist reich an Sojaprodukten, einigen essbaren Algen, Süßkartoffeln, Eiern und Fleisch. Da etwas L-Serin von Astrozyten im Gehirn produziert wird, gilt es als nicht-essentielle Aminosäure. L-Serin ist direkt an der Biosynthese von Purinen, Pyrimidinen und anderen Aminosäuren beteiligt. Serinreste sind in den meisten Proteinen zu finden und fungieren innerhalb von Proteinen als Stelle für die Phosphorylierung.

L-Serin wird von der FDA als GRAS (allgemein als sicher anerkannt) eingestuft und wurde als normaler Lebensmittelzusatzstoff unter CFR172.320 zugelassen. Es wird häufig als Nahrungsergänzungsmittel verkauft. Eine randomisierte Studie mit L-Serin bei 18 Patienten mit hereditärer sensorischer und autonomer Neuropathie Typ 1 wurde veröffentlicht (ClinicalTrials.gov Kennung NCT01733407). Eine hochdosierte orale L-Serin-Supplementierung (400 mg/kg/Tag) scheint bei Patienten mit HSAN1 sicher zu sein und ist potenziell wirksam bei der Verlangsamung des Krankheitsverlaufs. Die Autoren berichteten nicht über Nebenwirkungen bei Dosen von 400 mg/kg/Tag (Eichler et al ) Darüber hinaus wird L-Serin-Nahrungsergänzungsmittel in der Pädiatrie in Dosen von 400 bis 600 mg/kg/Tag seit mehreren Jahrzehnten zur Behandlung einer Gruppe von erblichen Stoffwechselstörungen verwendet, nämlich: 3-Phosphoglycerat-Dehydrogenase-Mangel, Phosphoserin-Aminotransferase-Mangel und Phosphoserin-Phosphatase-Mangel, ohne berichtete Nebenwirkungen. Bei Patienten mit 3-Phosphoglycerat-Dehydrogenase-Mangel hatten weder 100 noch 200 mg/kg pro Tag einen Einfluss auf die Symptome der Patienten oder auf die Serin- und Glycinkonzentrationen im Liquor (de Koning et al. 1998). Lediglich bei L-Serin 500 mg/kg pro Tag wurde eine Reduktion der Krampfaktivität festgestellt und eine Erhöhung der Serin-CSF-Konzentration beobachtet (Koning 2006).

D-Serin, der natürliche Koagonist des NMDA-Rezeptors, resultiert aus der Racemisierung von L-Serin im Gehirn, und seine biosynthetische Veränderung kann zu neuronaler Dysfunktion führen (van de Crabben et al., 2013). Zusätzlich zu seiner homöostatischen Rolle bei der neuronalen Funktion wurde die vorteilhafte Wirkung einer D-Serin-Ergänzung kürzlich bei gesunden Personen gezeigt (Levin et al., 2015). Die Gruppe von Heresco-Levy zeigte die prokognitiven Wirkungen von D-Serin auf die gesamte NMDA-Rezeptorfunktion. D-Serin-Defizite wurden mit dem Altern bei Ratten in Verbindung gebracht, wobei nach der Verabreichung von D-Serin eine funktionelle Rettung beobachtet wurde (Turpin et al., 2011; Billard, 2015).

Darüber hinaus verursachen L-Serin-Biosynthesedefekte (de Koning, 2006) neurologische Phänotypen (psychomotorische Retardierung, Mikrozephalie, Krampfanfälle), die mit L-Serin sicher behandelt werden können.

Darüber hinaus und wie bereits erwähnt, hat unsere Gruppe kürzlich die positive Wirkung einer chronischen L-Serin-Nahrungsergänzung (500 mg/kg/pro Tag) bei einem 5-jährigen GRIN2B-Patienten beschrieben (Soto et al., 2019). Der Patient hat nach 11 und 17 Monaten L-Serin-Nahrungsergänzung bemerkenswerte Verbesserungen der motorischen und kognitiven Leistungsfähigkeit und Kommunikation gezeigt. Diese Daten deuten darauf hin, dass eine L-Serin-Supplementierung die mit GRIN2B in Verbindung stehende schwere Enzephalopathie und andere neurologische Erkrankungen, die durch einen Mangel an glutamatergen Signalen verursacht werden, verbessern könnte.

Neben dieser direkten Wirkung kann D-Serin Verhaltensanomalien bei erwachsenen Mäusen verhindern, die durch die mütterliche Immunaktivierung herausgefordert werden (Fujita et al., 2016) und die Hippocampus-Neurogenese induzieren (Sultan et al., 2015).

Diese Nachweise weisen darauf hin, dass 500 mg/kg/Tag eine sichere und wirksame Dosis ist, die bei Patienten mit GRIN-bedingten Erkrankungen angewendet werden könnte.

HYPOTHESE Insgesamt weisen diese Beweise darauf hin, dass unabhängig von der molekularen Ätiologie die Potenzierung der NMDAR-Aktivität durch L-Serin-Nahrungsergänzungsmittel die glutamaterge Funktion verbessern und die Lebensqualität von Kindern verbessern kann, die an GRIN-bezogenen Störungen leiden, einem neuartigen IEM. Die Nahrungsergänzung mit L-Serin führt zu erhöhten D-Serin-Plasmaspiegeln und potenziert die NMDA-Rezeptoren, was zu einer Erhöhung der Funktionalität der NMDA-Rezeptoren und zur Rettung der Hypofunktion führt, wie in einer Pilotstudie gezeigt wurde (Soto et al., 2019).

ZIEL Der Zweck dieser Studie ist es, die Wirksamkeit von L-Serin-Nahrungsergänzungsmitteln bei der Behandlung von Patienten mit GRIN-bezogenen Störungen zu bestimmen, die durch das Vorhandensein genetischer GRIN-Varianten verursacht werden, die zu hypofunktionellen (Funktionsverlust) NMDA-Rezeptoren führen.