Tollerabilità ed efficacia della L-serina nei pazienti con encefalopatia correlata a GRIN

Disturbi correlati a GRIN, un nuovo gruppo di IEM (errori congeniti del metabolismo): le mutazioni sui geni GRIN, che codificano per le subunità del recettore N-metil-D-aspartato (NMDAR), sono state recentemente associate a disturbi autosomici dominanti correlati a GRIN ( Lemke et al., 2016; Platzer et al., 2017; XiangWei et al., 2018; Strehlow et al., 2019). Queste rare condizioni rappresentano un sottotipo di encefalopatie pediatriche che portano a disabilità intellettiva, ipotonia, deficit di comunicazione e compromissione motoria (voci Orphanet: 178469, 289266, 101685, rispettivamente per GRIN1, GRIN2A e GRIN2B).

Sono circa 200 i pazienti affetti da queste malattie in Europa secondo uno studio di raccolta dati condotto dalle famiglie dei pazienti e presentato al primo incontro europeo dei disturbi GRIN nell'ottobre 2018 (Barcellona, ​​Ospedale Sant Joan de Déu).

Negli ultimi anni, i nostri sforzi di ricerca si sono concentrati per delineare la fisiopatologia e le terapie personalizzate per queste malattie che ora sono considerate come una nuova categoria di IEM. In particolare, la recente nosologia dei disordini metabolici ereditari (Ferreira et al, 2018) classifica i disturbi correlati a GRIN nella categoria: "DISTURBI DA COMPOSTI CONTENENTI AZOTO", e nel sottogruppo: "20. Disturbi del metabolismo del glutammato":

GRIN1 (OMIM138249): disregolazione della subunità 1 di tipo NMDA del recettore ionotropico del glutammato (AD, AR): ritardo mentale autosomico dominante di tipo 8; disturbo dello sviluppo neurologico con o senza movimenti ipercinetici e convulsioni. GRIN2A (OMIM138253): disregolazione (AD) della subunità 2A del recettore del glutammato ionotropico tipo NMDA: finora non correlata alla malattia umana. GRIN2B (OMIM138252): disregolazione (AD) della subunità 2B del recettore del glutammato inotropo tipo NMDA: encefalopatia epilettica infantile precoce di tipo 27; Ritardo mentale autosomico dominante di tipo 6. GRIN2D (OMIM602717): recettore del glutammato ionotropico tipo NMDA subunità 2D iperattività (AD): encefalopatia epilettica infantile precoce tipo 46.

Infatti, in una prova di concetto, i ricercatori hanno determinato che una variante con perdita di funzione GRIN2B può essere salvata in vitro, mediante dosi elevate di somministrazione di D-serina (coagonista NMDAR). Ancora più importante, i ricercatori hanno dimostrato che l'integratore alimentare di L-serina (il precursore naturale della D-serina) era associato a un significativo miglioramento delle capacità motorie e comunicative del paziente che ospitava la variante ipofunzionale GRIN2B (Soto et al., 2019).

Enantiomeri della serina: potenziamento cognitivo e potenziale utilizzo nei disturbi correlati al GRIN È abbondante nei prodotti a base di soia, in alcune alghe commestibili, nelle patate dolci, nelle uova e nella carne. Poiché parte della L-serina è prodotta dagli astrociti nel cervello, è considerata un amminoacido non essenziale. La L-serina è direttamente coinvolta nella biosintesi di purine, pirimidine e altri amminoacidi. I residui di serina si trovano nella maggior parte delle proteine ​​e all'interno delle proteine ​​fungono da sito per la fosforilazione.

La L-serina è considerata GRAS (generalmente riconosciuta come sicura) dalla FDA ed è stata approvata come normale additivo alimentare sotto CFR172.320. È ampiamente venduto come integratore alimentare. È stato pubblicato uno studio randomizzato di L-serina in 18 pazienti con neuropatia sensoriale e autonomica ereditaria di tipo 1 (ClinicalTrials.gov identificativo NCT01733407). L'integrazione orale di L-serina ad alte dosi (400 mg/kg/giorno) sembra sicura nei pazienti con HSAN1 ed è potenzialmente efficace nel rallentare la progressione della malattia. Gli autori non hanno riportato effetti avversi a dosi di 400 mg/kg/giorno (Eichler et al. ) Inoltre, l'integratore alimentare di L-serina è stato utilizzato in pediatria a dosi da 400 a 600 mg/kg/giorno da diversi decenni fa per il trattamento di un gruppo di disturbi metabolici ereditari, vale a dire: deficit di 3-fosfoglicerato deidrogenasi, deficit di fosfoserina aminotransferasi e carenza di fosfoserina fosfatasi, senza effetti avversi segnalati. Nei pazienti con deficit di 3-fosfoglicerato deidrogenasi, né 100 né 200 mg/kg al giorno hanno avuto alcun effetto sui sintomi dei pazienti o sulle concentrazioni di serina e glicina nel liquido cerebrospinale (de Koning et al 1998). Solo con L-serina 500 mg/kg al giorno è stata osservata una riduzione dell'attività convulsiva e un aumento delle concentrazioni di serina nel liquido cerebrospinale (Koning 2006).

La D-serina, il coagonista naturale del recettore NMDA, deriva dalla racemizzazione della L-serina nel cervello e la sua alterazione biosintetica può portare a disfunzione neuronale (van de Crabben et al., 2013). Oltre al suo ruolo omeostatico nella funzione neuronale, l'effetto benefico dell'integratore di D-serina è stato recentemente dimostrato in individui sani (Levin et al., 2015). Il gruppo di Heresco-Levy ha mostrato gli effetti procognitivi della D-serina in tutta la funzione del recettore NMDA. I deficit di D-serina sono stati associati all'invecchiamento nei ratti, con un salvataggio funzionale osservato dopo la somministrazione di D-serina (Turpin et al., 2011; Billard, 2015).

Inoltre, i difetti della biosintesi della L-serina (de Koning, 2006) causano fenotipi neurologici (ritardo psicomotorio, microcefalia, convulsioni) che possono essere tranquillamente trattati con la L-serina.

Inoltre, e come già accennato, il nostro gruppo ha recentemente descritto l'effetto benefico di un integratore dietetico cronico di L-serina (500 mg/kg/giorno) in un paziente GRIN2B di 5 anni (Soto et al., 2019). Il paziente ha mostrato notevoli miglioramenti nelle prestazioni motorie e cognitive e nella comunicazione dopo 11 e 17 mesi di integrazione alimentare con L-serina. Questi dati suggeriscono che l'integrazione di L-serina potrebbe migliorare l'encefalopatia grave correlata a GRIN2B e altre condizioni neurologiche causate da carenza di segnalazione glutamatergica.

Oltre a questo effetto diretto, la D-serina può prevenire anomalie comportamentali nei topi adulti sfidati dall'attivazione immunitaria materna (Fujita et al., 2016) e induce la neurogenesi dell'ippocampo (Sultan et al., 2015).

Queste evidenze indicano che 500 mg/kg/giorno è una dose sicura ed efficace, che potrebbe essere utilizzata in pazienti con disturbi correlati a GRIN.

IPOTESI Nel complesso, queste evidenze indicano che, indipendentemente dall'eziologia molecolare, il potenziamento dell'attività NMDAR attraverso l'integratore alimentare di L-serina può migliorare la funzione glutamatergica e migliorare la qualità della vita dei bambini affetti da disturbi correlati a GRIN, un nuovo IEM. L'integrazione alimentare di L-serina determina un aumento dei livelli plasmatici di D-serina e potenzia i recettori NMDA portando all'aumento della funzionalità dei recettori NMDA e al salvataggio dell'ipofunzionalità, come mostrato in uno studio pilota (Soto et al., 2019).

SCOPO Lo scopo di questo studio è determinare l'efficacia dell'integratore alimentare L-Serina per il trattamento di pazienti con disturbi correlati a GRIN causati dalla presenza di varianti genetiche GRIN che portano a recettori NMDA ipofunzionali (perdita di funzione).