Tolerabilitet og effektivitet af L-serin hos patienter med GRIN-relateret encefalopati

GRIN-relaterede lidelser, en ny gruppe af IEM (medfødte metabolismefejl): Mutationer på GRIN-gener, der koder for N-methyl-D-Aspartat-receptor-underenhederne (NMDAR), er for nylig blevet forbundet med autosomiske dominante GRIN-relaterede lidelser ( Lemke et al., 2016; Platzer et al., 2017; XiangWei et al., 2018; Strehlow et al., 2019). Disse sjældne tilstande repræsenterer en undertype af pædiatriske encefalopatier, der fører til intellektuelt handicap, hypotoni, kommunikationssvigt og motorisk svækkelse (Orphanet-poster: 178469, 289266, 101685, for henholdsvis GRIN1, GRIN2A og GRIN2B).

Der er omkring 200 patienter ramt af disse sygdomme i Europa ifølge en dataindsamlingsundersøgelse udført af patienternes familier og præsenteret på det første europæiske møde for GRIN-lidelser i oktober 2018 (Barcelona, ​​Hospital Sant Joan de Déu).

I løbet af de sidste år har vores forskningsindsats været fokuseret på at afgrænse patofysiologien og personaliserede terapier for disse sygdomme, der nu betragtes som en ny kategori af IEM. Især klassificerer den nyere nosologi af arvelige stofskiftesygdomme (Ferreira et al, 2018) GRIN-relaterede lidelser i kategorien: "LIDELSER AF NITROGEN-INDHOLDENDE FORBINDELSER", og undergruppen: "20. Forstyrrelser i glutamatmetabolisme":

GRIN1 (OMIM138249): Ionotropisk glutamatreceptor NMDA type subunit 1 dysregulering (AD, AR): Autosomal dominant mental retardering type 8; neuroudviklingsforstyrrelse med eller uden hyperkinetiske bevægelser og anfald. GRIN2A (OMIM138253): Ionotrop glutamatreceptor NMDA-type subunit 2A dysregulering (AD): Ikke relateret til human sygdom indtil videre. GRIN2B (OMIM138252): Inotrop glutamatreceptor NMDA type underenhed 2B dysregulering (AD): Tidlig infantil epileptisk encefalopati type 27; autosomal dominant mental retardering type 6. GRIN2D (OMIM602717): Ionotrop glutamatreceptor NMDA-type underenhed 2D superaktivitet (AD): Tidlig infantil epileptisk encefalopati type 46.

Faktisk har efterforskerne i et proof-of-concept fastslået, at en variant med tab af GRIN2B-funktion kan reddes in vitro ved hjælp af forhøjede doser af D-serin (NMDAR-koagonist) administration. Endnu vigtigere viste efterforskerne, at L-serin (det naturlige D-serin-prækursor) kosttilskud var forbundet med en signifikant forbedring af motoriske og kommunikationsevner hos patienten, der huser GRIN2B hypofunktionel variant (Soto et al., 2019).

Serin-enantiomerer: kognitiv forbedring og potentiel anvendelse ved GRIN-relaterede lidelser L-serin (C3H7NO3; 105,09 g/mol; synonym (S)-2-amino-3-hydroxypropansyre) er en naturligt forekommende aminosyre i kosten. Det er rigeligt i sojaprodukter, nogle spiselige tang, søde kartofler, æg og kød. Da noget L-serin produceres af astrocytter i hjernen, betragtes det som en ikke-essentiel aminosyre. L-serin er direkte involveret i biosyntesen af ​​puriner, pyrimidiner og andre aminosyrer. Serinrester findes i de fleste proteiner og i proteiner fungerer som et sted for phosphorylering.

L-serin betragtes som GRAS (generelt anerkendt som sikkert) af FDA og er blevet godkendt som et normalt fødevaretilsætningsstof under CFR172.320. Det sælges bredt som kosttilskud. Et randomiseret forsøg med L-serin hos 18 patienter med arvelig sensorisk og autonom neuropati type 1 er blevet offentliggjort (ClinicalTrials.gov identifikator NCT01733407). Højdosis oral L-serin-tilskud (400 mg/kg/dag) forekommer sikkert hos patienter med HSAN1 og er potentielt effektiv til at bremse sygdomsprogression. Forfatterne rapporterede ikke bivirkninger ved doser på 400 mg/kg/dag (Eichler et al. ) Derudover er L-serin kosttilskud blevet brugt i pædiatrien i doser på 400 til 600 mg/kg/dag siden flere årtier siden til behandling af en gruppe af arvelige stofskiftesygdomme, nemlig: 3-phosphoglycerat dehydrogenase mangel, phosphoserin deficiency aminotransferase og phosphoserin phosphatase mangel, uden rapporterede bivirkninger. Hos patienter med 3-phosphoglycerat dehydrogenase-mangel havde hverken 100 eller 200 mg/kg pr. dag nogen effekt på patienternes symptomer eller på CSF-serin- og glycinkoncentrationer (de Koning et al. 1998). Kun med L-serin 500 mg/kg pr. dag blev der observeret en reduktion i anfaldsaktivitet og en stigning i serin CSF-koncentrationer (Koning 2006).

D-serin, den naturlige koagonist af NMDA-receptoren, er resultatet af racemiseringen af ​​L-serin i hjernen, og dets biosyntetiske ændring kan føre til neuronal dysfunktion (van de Crabben et al., 2013). Ud over dets homøostatiske rolle i neuronal funktion er den gavnlige effekt af D-serintilskud for nylig blevet vist hos raske individer (Levin et al., 2015). Heresco-Levys gruppe viste de prokognitive virkninger af D-serin gennem hele NMDA-receptorfunktionen. D-serinmangel er blevet forbundet med aldring hos rotter, med en funktionel redning observeret efter administration af D-serin (Turpin et al., 2011; Billard, 2015).

Derudover forårsager L-serin biosyntese defekter (de Koning, 2006) neurologiske fænotyper (psykomotorisk retardering, mikrocefali, anfald), som sikkert kan behandles med L-serin.

Desuden, og som allerede nævnt, har vores gruppe for nylig beskrevet den gavnlige effekt af et kronisk L-serin kosttilskud (500 mg/kg/dag) hos en 5-årig GRIN2B patient (Soto et al., 2019). Patienten har vist bemærkelsesværdige forbedringer i motorisk og kognitiv ydeevne og kommunikation efter 11 og 17 måneders L-serin kosttilskud. Disse data tyder på, at L-serin-tilskud kan lindre GRIN2B-relateret svær encefalopati og andre neurologiske tilstande forårsaget af glutamatergisk signalmangel.

Udover denne direkte effekt kan D-serin forhindre adfærdsmæssige abnormiteter hos voksne mus udfordret af maternel immunaktivering (Fujita et al., 2016) og inducerer hippocampus neurogenese (Sultan et al., 2015).

Disse beviser indikerer, at 500 mg/kg/dag er en sikker og effektiv dosis, som kan bruges til patienter med GRIN-relaterede lidelser.

HYPOTESE Samlet set indikerer disse beviser, at uafhængigt af den molekylære ætiologi, kan NMDAR-aktivitetspotentiering gennem L-serin kosttilskud forbedre den glutamatergiske funktion og forbedre livskvaliteten for børn, der lider af GRIN-relaterede lidelser, en ny IEM. Kosttilskud af L-serin resulterer i øgede D-serin-plasmaniveauer og forstærker NMDA-receptorer, hvilket fører til NMDA-receptors funktionalitetsforøgelse og hypofunktionalitetsredning, som vist i et pilotstudie (Soto et al., 2019).

FORMÅL Formålet med denne undersøgelse er at bestemme effektiviteten af ​​L-Serine kosttilskud til behandling af patienter med GRIN-relaterede lidelser forårsaget af tilstedeværelsen af ​​GRIN genetiske varianter, der fører til hypofunktionelle (tab af funktion) NMDA-receptorer.