GRIN 관련 뇌병증 환자에서 L-Serine의 내약성 및 효능

IEM(선천성 대사 이상)의 새로운 그룹인 GRIN 관련 장애: NMDAR(N-methyl-D-Aspartate receptor) 서브유닛을 암호화하는 GRIN 유전자의 돌연변이는 최근 상염색체 우성 GRIN 관련 장애와 관련이 있습니다. Lemke 등, 2016, Platzer 등, 2017, XiangWei 등, 2018, Strehlow 등, 2019). 이러한 드문 상태는 지적 장애, 근육긴장저하, 의사소통 결손 및 운동 장애로 이어지는 소아 뇌병증의 하위 유형을 나타냅니다(Orphanet 항목: GRIN1, GRIN2A 및 GRIN2B에 대해 각각 178469, 289266, 101685).

환자 가족이 실시하고 2018년 10월 제1회 GRIN 장애 유럽 회의(바르셀로나, Sant Joan de Déu 병원)에서 발표된 데이터 수집 연구에 따르면 유럽에는 이러한 질병에 걸린 환자가 약 200명 있습니다.

지난 몇 년 동안 우리의 연구 노력은 현재 IEM의 새로운 범주로 간주되는 이러한 질병에 대한 병태생리학 및 맞춤형 치료법을 설명하는 데 집중되었습니다. 특히, 유전성 대사 장애의 최근 병리학(Ferreira et al, 2018)은 GRIN 관련 장애를 "질소 함유 화합물의 장애" 범주 및 하위 그룹: "20. 글루타메이트 대사 장애":

GRIN1(OMIM138249): 이온성 글루타메이트 수용체 NMDA 유형 서브유닛 1 조절 장애(AD, AR): 상염색체 우성 정신 지체 유형 8; 과운동성 운동 및 발작을 동반하거나 동반하지 않는 신경발달 장애. GRIN2A(OMIM138253): 이온성 글루타메이트 수용체 NMDA 유형 서브유닛 2A 조절장애(AD): 지금까지 인간 질병과 관련 없음. GRIN2B(OMIM138252): 수축성 글루타메이트 수용체 NMDA 유형 서브유닛 2B 조절장애(AD): 초기 영아 간질성 뇌병증 유형 27; 상염색체 우성 정신지체 6형. GRIN2D(OMIM602717): 이온성 글루타메이트 수용체 NMDA 유형 서브유닛 2D 초활성(AD): 초기 영아 간질성 뇌병증 유형 46.

사실, 개념 증명에서 연구자들은 GRIN2B 기능 상실 변이체가 D-세린(NMDAR coagonist)의 고용량 투여를 통해 시험관 내에서 구조될 수 있다고 결정했습니다. 더 중요한 것은 연구자들이 L-세린(D-세린 천연 전구체) 식이 보충제가 GRIN2B 저기능 변이체를 보유하고 있는 환자의 운동 및 의사소통 기술의 상당한 개선과 관련이 있다는 것을 보여주었다(Soto et al., 2019).

세린 거울상 이성질체: GRIN 관련 장애에서 인지 향상 및 잠재적 사용 L-세린(C3H7NO3; 105.09 g/mol; 동의어 (S)-2-아미노-3-하이드록시프로판산)은 자연 발생 식이 아미노산입니다. 콩 제품, 일부 식용 해초, 고구마, 계란 및 고기가 풍부합니다. 일부 L-세린은 뇌의 성상세포에서 생성되기 때문에 비필수 아미노산으로 간주됩니다. L-세린은 퓨린, 피리미딘 및 기타 아미노산의 생합성에 직접 관여합니다. 세린 잔기는 대부분의 단백질에서 발견되며 단백질 내에서 인산화 부위로 기능합니다.

L-세린은 FDA에서 GRAS(일반적으로 안전한 것으로 인정됨)로 간주되며 CFR172.320에 따라 일반 식품 첨가물로 승인되었습니다. 건강 보조 식품으로 널리 판매되고 있습니다. 유전성 감각 및 자율 신경병증 1형 환자 18명을 대상으로 한 L-세린의 무작위 시험이 발표되었습니다(ClinicalTrials.gov 식별자 NCT01733407). 고용량 경구 L-세린 보충(400mg/kg/일)은 HSAN1 환자에게 안전한 것으로 보이며 잠재적으로 질병 진행을 늦추는 데 효과적입니다. 저자는 400mg/kg/일 용량에서 부작용을 보고하지 않았습니다(Eichler et al. ) 또한, L-세린 식이 보충제는 유전성 대사 장애 그룹, 즉 3-포스포글리세레이트 탈수소효소 결핍증, 포스포세린 아미노전이효소 결핍증의 치료를 위해 수십 년 전부터 소아과에서 400~600mg/kg/일의 용량으로 사용되었습니다. 및 부작용이 보고되지 않은 포스포세린 포스파타제 결핍. 3-phosphoglycerate dehydrogenase 결핍증이 있는 환자에서 하루 100 또는 200 mg/kg은 환자의 증상이나 CSF 세린 및 글리신 농도에 영향을 미치지 않았습니다(de Koning et al 1998). 하루에 L-세린 500mg/kg에서만 발작 활동의 감소가 관찰되었고 세린 CSF 농도의 증가가 관찰되었습니다(Koning 2006).

NMDA 수용체의 천연 보조제인 D-세린은 뇌에서 L-세린의 라세미화 결과이며, 이의 생합성 변경은 신경 기능 장애로 이어질 수 있습니다(van de Crabben et al., 2013). 신경 기능에서의 항상성 역할 외에도 D-세린 보충제의 유익한 효과는 최근 건강한 개인에게서 나타났습니다(Levin et al., 2015). Heresco-Levy의 그룹은 NMDA 수용체 기능 전반에 걸쳐 D-세린의 인지 효과를 보여주었습니다. D-세린 결핍은 쥐의 노화와 관련이 있으며 D-세린 투여 후 기능적 구조가 관찰되었습니다(Turpin et al., 2011; Billard, 2015).

또한, L-세린 생합성 결함(de Koning, 2006)은 L-세린으로 안전하게 치료할 수 있는 신경학적 표현형(정신 운동 지체, 소두증, 발작)을 유발합니다.

또한, 이미 언급한 바와 같이, 우리 그룹은 최근 5년 GRIN2B 환자에서 만성 L-세린 식이(500mg/kg/일) 보충제의 유익한 효과를 설명했습니다(Soto et al., 2019). 환자는 L-세린 식이 보충제를 11개월 및 17개월 복용한 후 운동 및 인지 성능과 의사소통에서 현저한 개선을 보였습니다. 이러한 데이터는 L-세린 보충이 GRIN2B 관련 중증 뇌병증 및 글루타메이트성 신호 결핍으로 인한 기타 신경학적 상태를 개선할 수 있음을 시사합니다.

이러한 직접적인 효과 외에도 D-세린은 모체 면역 활성화에 의해 도전받은 성체 마우스의 행동 이상을 예방할 수 있으며(Fujita et al., 2016), 해마 신경 발생을 유도합니다(Sultan et al., 2015).

이러한 증거는 하루 500mg/kg/일이 GRIN 관련 장애가 있는 환자에게 사용할 수 있는 안전하고 효과적인 용량임을 나타냅니다.

가설 전반적으로, 이러한 증거는 분자 병인과 독립적으로 L-세린 식이 보충제를 통한 NMDAR 활동 강화가 글루탐산 작용 기능을 개선하고 새로운 IEM인 GRIN 관련 장애로 고통받는 어린이의 삶의 질을 향상시킬 수 있음을 나타냅니다. L-세린의 식이 보충제는 D-세린 혈장 수치를 증가시키고 NMDA 수용체를 강화하여 파일럿 연구(Soto et al., 2019)에서 볼 수 있듯이 NMDA 수용체 기능 증가 및 기능 저하 구조로 이어집니다.

목표 이 연구의 목적은 기능 저하(기능 상실) NMDA 수용체로 이어지는 GRIN 유전자 변이의 존재로 인해 발생하는 GRIN 관련 장애가 있는 환자의 치료를 위한 L-세린 식이 보충제 효능을 결정하는 것입니다.