Snášenlivost a účinnost L-serinu u pacientů s encefalopatií související s GRIN

Poruchy související s GRIN, nová skupina IEM (vrozené poruchy metabolismu): Mutace na genech GRIN, kódujících podjednotky N-methyl-D-aspartátového receptoru (NMDAR), byly nedávno spojeny s autosomicky dominantními poruchami souvisejícími s GRIN ( Lemke a kol., 2016; Platzer a kol., 2017; XiangWei a kol., 2018; Strehlow a kol., 2019). Tyto vzácné stavy představují podtyp dětských encefalopatií vedoucích k mentálnímu postižení, hypotonii, komunikačním deficitům a motorickému postižení (položky Orphanet: 178469, 289266, 101685, pro GRIN1, GRIN2A a GRIN2B, v tomto pořadí).

Podle studie sběru dat provedené rodinami pacientů a prezentované na prvním evropském setkání o poruchách GRIN v říjnu 2018 (Barcelona, ​​Hospital Sant Joan de Déu) je v Evropě asi 200 pacientů postižených těmito nemocemi.

V posledních letech se naše výzkumné úsilí zaměřilo na vymezení patofyziologie a personalizovaných terapií těchto onemocnění, které jsou nyní považovány za novou kategorii IEM. Zejména nedávná nosologie dědičných metabolických poruch (Ferreira et al, 2018) klasifikuje poruchy související s GRINem do kategorie: „PORUCHY LÁTEK OBSAHUJÍCÍ DUSÍK“ a podskupinu: „20. Poruchy metabolismu glutamátu":

GRIN1 (OMIM138249): Dysregulace podjednotky 1 typu NMDA ionotropního glutamátového receptoru (AD, AR): Autosomálně dominantní mentální retardace typu 8; neurovývojová porucha s hyperkinetickými pohyby a záchvaty nebo bez nich. GRIN2A (OMIM138253): Dysregulace podjednotky 2A typu NMDA (AD) ionotropního glutamátového receptoru: Dosud nesouvisí s lidským onemocněním. GRIN2B (OMIM138252): Dysregulace podjednotky 2B (AD) inotropního glutamátového receptoru typu NMDA: Časná dětská epileptická encefalopatie typu 27; autozomálně dominantní mentální retardace 6. GRIN2D (OMIM602717): Ionotropní glutamátový receptor podjednotky typu NMDA 2D superaktivita (AD): Raná dětská epileptická encefalopatie typ 46.

Ve skutečnosti, v důkazu konceptu, výzkumníci zjistili, že varianta ztráty funkce GRIN2B může být zachráněna in vitro pomocí zvýšených dávek podávání D-serinu (koagonista NMDAR). Ještě důležitější je, že výzkumníci prokázali, že doplněk stravy L-serin (přirozený prekurzor D-serinu) byl spojen s významným zlepšením motorických a komunikačních dovedností pacienta s hypofunkční variantou GRIN2B (Soto et al., 2019).

Enantiomery serinu: zlepšení kognitivních funkcí a potenciální využití u poruch souvisejících s GRIN L-serin (C3H7NO3; 105,09 g/mol; synonymum (S)-2-amino-3-hydroxypropanová kyselina) je přirozeně se vyskytující aminokyselina v potravě. Je hojný v sójových produktech, některých jedlých mořských řasách, sladkých bramborách, vejcích a mase. Protože část L-serinu je produkována astrocyty v mozku, považuje se za neesenciální aminokyselinu. L-serin se přímo podílí na biosyntéze purinů, pyrimidinů a dalších aminokyselin. Serinové zbytky se nacházejí ve většině proteinů a uvnitř proteinů fungují jako místo pro fosforylaci.

L-serin je FDA považován za GRAS (obecně uznávaný jako bezpečný) a byl schválen jako normální potravinářská přídatná látka podle CFR172.320. Je široce prodáván jako doplněk stravy. Byla publikována randomizovaná studie L-serinu u 18 pacientů s dědičnou senzorickou a autonomní neuropatií typu 1 (ClinicalTrials.gov identifikátor NCT01733407). Suplementace vysokými dávkami perorálního L-serinu (400 mg/kg/den) se u pacientů s HSAN1 jeví jako bezpečná a je potenciálně účinná při zpomalení progrese onemocnění. Autoři neuvedli nežádoucí účinky při dávkách 400 mg/kg/den (Eichler et al. Dále se doplněk stravy L-serin používá v pediatrii v dávkách 400 až 600 mg/kg/den již před několika desetiletími k léčbě skupiny dědičných metabolických poruch, konkrétně: deficitu 3-fosfoglycerátdehydrogenázy, deficitu fosfoserinaminotransferázy a nedostatek fosfoserinfosfatázy, bez hlášených nežádoucích účinků. U pacientů s nedostatkem 3-fosfoglycerátdehydrogenázy neměla dávka 100 ani 200 mg/kg denně žádný vliv na symptomy pacientů ani na koncentrace serinu a glycinu v CSF (de Koning et al 1998). Pouze u L-serinu 500 mg/kg za den bylo zaznamenáno snížení záchvatové aktivity a pozorováno zvýšení koncentrací serinu v CSF (Koning 2006).

D-serin, přirozený koagonista NMDA receptoru, je výsledkem racemizace L-serinu v mozku a jeho biosyntetická změna může vést k neuronální dysfunkci (van de Crabben et al., 2013). Kromě jeho homeostatické role ve funkci neuronů byl nedávno prokázán příznivý účinek doplňku D-serinu u zdravých jedinců (Levin et al., 2015). Skupina Heresco-Levyho prokázala prokognitivní účinky D-serinu v celé funkci NMDA receptoru. Deficity D-serinu byly spojeny se stárnutím u potkanů, přičemž funkční záchrana byla pozorována po podání D-serinu (Turpin et al., 2011; Billard, 2015).

Kromě toho defekty biosyntézy L-serinu (de Koning, 2006) způsobují neurologické fenotypy (psychomotorická retardace, mikrocefalie, záchvaty), které lze bezpečně léčit L-serinem.

Navíc, a jak již bylo zmíněno, naše skupina nedávno popsala příznivý účinek chronického doplňku stravy L-serin (500 mg/kg/den) u 5letého pacienta GRIN2B (Soto et al., 2019). Po 11 a 17 měsících suplementace L-serinem u pacienta došlo k výraznému zlepšení motorického a kognitivního výkonu a komunikace. Tyto údaje naznačují, že suplementace L-serinu by mohla zlepšit těžkou encefalopatii související s GRIN2B a další neurologické stavy způsobené nedostatkem glutamátergní signalizace.

Kromě tohoto přímého účinku může D-serin zabránit abnormalitám chování u dospělých myší vystavených mateřskou imunitní aktivací (Fujita et al., 2016) a indukuje hipokampální neurogenezi (Sultan et al., 2015).

Tyto důkazy naznačují, že 500 mg/kg/den je bezpečná a účinná dávka, kterou lze použít u pacientů s poruchami souvisejícími s GRIN.

HYPOTÉZA Celkově tyto důkazy naznačují, že nezávisle na molekulární etiologii může potenciace aktivity NMDAR v celém doplňku stravy L-serin zlepšit glutamátergní funkci a zlepšit kvalitu života dětí trpících poruchami souvisejícími s GRIN, což je nová IEM. Doplněk stravy s L-serinem vede ke zvýšeným hladinám D-serinu v plazmě a potencuje NMDA receptory, což vede ke zvýšení funkčnosti NMDA receptorů a záchraně hypofunkčnosti, jak ukazuje pilotní studie (Soto et al., 2019).

CÍL Účelem této studie je stanovit účinnost doplňku stravy L-Serin pro léčbu pacientů s poruchami souvisejícími s GRIN způsobenými přítomností genetických variant GRIN vedoucích k hypofunkčním (ztráta funkce) NMDA receptorů.