Tolérabilité et efficacité de la L-sérine chez les patients atteints d'encéphalopathie liée au GRIN

Troubles liés au GRIN, un nouveau groupe d'IEM (erreurs innées du métabolisme) : des mutations sur les gènes GRIN, codant pour les sous-unités du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDAR), ont été récemment associées à des troubles autosomiques dominants liés au GRIN ( Lemke et al., 2016 ; Platzer et al., 2017 ; XiangWei et al., 2018 ; Strehlow et al., 2019). Ces affections rares représentent un sous-type d'encéphalopathies pédiatriques entraînant une déficience intellectuelle, une hypotonie, des déficits de communication et une déficience motrice (entrées Orphanet : 178469, 289266, 101685, pour GRIN1, GRIN2A et GRIN2B, respectivement).

Il y a environ 200 patients atteints de ces maladies en Europe selon une étude de collecte de données menée par les familles des patients et présentée lors de la première réunion européenne des troubles GRIN en octobre 2018 (Barcelone, Hôpital Sant Joan de Déu).

Au cours des dernières années, nos efforts de recherche se sont concentrés sur la délimitation de la physiopathologie et des thérapies personnalisées pour ces maladies qui sont maintenant considérées comme une nouvelle catégorie d'IEM. En particulier, la nosologie récente des troubles métaboliques héréditaires (Ferreira et al, 2018) classe les troubles liés au GRIN dans la catégorie : « TROUBLES DES COMPOSÉS CONTENANT DE L'AZOTE », et le sous-groupe : « 20. Troubles du métabolisme du glutamate":

GRIN1 (OMIM138249) : dérégulation de la sous-unité 1 du récepteur ionotrope du glutamate de type NMDA (AD, AR) : retard mental autosomique dominant de type 8 ; trouble neurodéveloppemental avec ou sans mouvements hyperkinétiques et convulsions. GRIN2A (OMIM138253) : Dérégulation de la sous-unité 2A (MA) du récepteur ionotrope du glutamate de type NMDA : non liée à une maladie humaine jusqu'à présent. GRIN2B (OMIM138252) : dérégulation de la sous-unité 2B (AD) du récepteur inotrope du glutamate de type NMDA : encéphalopathie épileptique infantile précoce de type 27 ; retard mental autosomique dominant type 6. GRIN2D (OMIM602717) : Superactivité 2D (AD) de la sous-unité 2D du récepteur ionotrope du glutamate de type NMDA : Encéphalopathie épileptique infantile précoce de type 46.

En effet, dans une preuve de concept, les chercheurs ont déterminé qu'un variant de perte de fonction GRIN2B peut être sauvé in vitro, au moyen d'administration de doses élevées de D-sérine (coagoniste NMDAR). Plus important encore, les chercheurs ont montré que le complément alimentaire L-sérine (le précurseur naturel de la D-sérine) était associé à une amélioration significative des capacités motrices et de communication du patient porteur du variant hypofonctionnel GRIN2B (Soto et al., 2019).

Énantiomères de sérine : amélioration cognitive et utilisation potentielle dans les troubles liés au GRIN Il est abondant dans les produits à base de soja, certaines algues comestibles, les patates douces, les œufs et la viande. Étant donné qu'une partie de la L-sérine est produite par les astrocytes dans le cerveau, elle est considérée comme un acide aminé non essentiel. La L-sérine est directement impliquée dans la biosynthèse des purines, des pyrimidines et d'autres acides aminés. Les résidus de sérine se trouvent dans la plupart des protéines et au sein des protéines fonctionnent comme un site de phosphorylation.

La L-sérine est considérée comme GRAS (généralement reconnue comme sûre) par la FDA et a été approuvée comme additif alimentaire normal sous CFR172.320. Il est largement vendu comme complément alimentaire. Un essai randomisé de L-sérine chez 18 patients atteints de neuropathie sensorielle et autonome héréditaire de type 1 a été publié (ClinicalTrials.gov identifiant NCT01733407). La supplémentation orale à forte dose de L-sérine (400 mg/kg/jour) semble sûre chez les patients atteints de HSAN1 et est potentiellement efficace pour ralentir la progression de la maladie. Les auteurs n'ont pas signalé d'effets indésirables à des doses de 400 mg/kg/jour (Eichler et al ) De plus, le complément alimentaire L-sérine est utilisé en pédiatrie à des doses de 400 à 600 mg/kg/jour depuis plusieurs décennies pour le traitement d'un groupe de troubles métaboliques héréditaires, à savoir : déficit en 3-phosphoglycérate déshydrogénase, déficit en phosphosérine aminotransférase et déficit en phosphosérine phosphatase, sans effets indésirables signalés. Chez les patients présentant un déficit en 3-phosphoglycérate déshydrogénase, ni 100 ni 200 mg/kg par jour n'ont eu d'effets sur les symptômes des patients ou sur les concentrations de sérine et de glycine dans le LCR (de Koning et al 1998). Ce n'est qu'avec la L-sérine 500 mg/kg par jour qu'une réduction de l'activité convulsive a été notée et qu'une augmentation des concentrations de sérine dans le LCR a été observée (Koning 2006).

La D-sérine, le coagoniste naturel du récepteur NMDA, résulte de la racémisation de la L-sérine dans le cerveau, et son altération biosynthétique peut entraîner un dysfonctionnement neuronal (van de Crabben et al., 2013). En plus de son rôle homéostatique dans la fonction neuronale, l'effet bénéfique du supplément de D-sérine a été récemment démontré chez des individus sains (Levin et al., 2015). Le groupe d'Heresco-Levy a montré les effets procognitifs de la D-sérine tout au long de la fonction des récepteurs NMDA. Des déficits en D-sérine ont été associés au vieillissement chez le rat, avec un sauvetage fonctionnel observé suite à l'administration de D-sérine (Turpin et al., 2011 ; Billard, 2015).

De plus, les défauts de biosynthèse de la L-sérine (de Koning, 2006) provoquent des phénotypes neurologiques (retard psychomoteur, microcéphalie, convulsions) qui peuvent être traités en toute sécurité par la L-sérine.

De plus, et comme déjà mentionné, notre groupe a récemment décrit l'effet bénéfique d'un supplément alimentaire chronique de L-sérine (500 mg/kg/jour) chez un patient GRIN2B de 5 ans (Soto et al., 2019). Le patient a montré des améliorations notables des performances motrices et cognitives et de la communication après 11 et 17 mois de supplémentation alimentaire en L-sérine. Ces données suggèrent que la supplémentation en L-sérine pourrait améliorer l'encéphalopathie sévère liée à GRIN2B et d'autres affections neurologiques causées par un déficit de signalisation glutamatergique.

Outre cet effet direct, la D-sérine peut prévenir les anomalies comportementales chez les souris adultes défiées par l'activation immunitaire maternelle (Fujita et al., 2016) et induit la neurogenèse hippocampique (Sultan et al., 2015).

Ces preuves indiquent que 500 mg/kg/jour est une dose sûre et efficace, qui pourrait être utilisée chez les patients souffrant de troubles liés au GRIN.

HYPOTHÈSE Dans l'ensemble, ces preuves indiquent que, indépendamment de l'étiologie moléculaire, la potentialisation de l'activité NMDAR dans le complément alimentaire L-sérine peut améliorer la fonction glutamatergique et améliorer la qualité de vie des enfants souffrant de troubles liés au GRIN, un nouvel IEM. Le complément alimentaire de L-sérine entraîne une augmentation des taux plasmatiques de D-sérine et potentialise les récepteurs NMDA, entraînant une augmentation de la fonctionnalité des récepteurs NMDA et un sauvetage de l'hypofonctionnalité, comme le montre une étude pilote (Soto et al., 2019).

OBJECTIF Le but de cette étude est de déterminer l'efficacité du complément alimentaire L-sérine pour le traitement des patients atteints de troubles liés au GRIN causés par la présence de variants génétiques GRIN conduisant à des récepteurs NMDA hypofonctionnels (perte de fonction).