Tolerancja i skuteczność L-seryny u pacjentów z encefalopatią związaną z GRIN

Zaburzenia związane z GRIN, nowa grupa IEM (wrodzonych błędów metabolizmu): Mutacje w genach GRIN, kodujących podjednostki receptora N-metylo-D-asparaginianu (NMDAR), zostały ostatnio powiązane z autosomicznymi dominującymi zaburzeniami związanymi z GRIN ( Lemke i in., 2016; Platzer i in., 2017; XiangWei i in., 2018; Strehlow i in., 2019). Te rzadkie stany reprezentują podtyp encefalopatii pediatrycznych prowadzących do niepełnosprawności intelektualnej, hipotonii, deficytów komunikacyjnych i upośledzenia motorycznego (wpisy Orphanetu: 178469, 289266, 101685, odpowiednio dla GRIN1, GRIN2A i GRIN2B).

Około 200 pacjentów dotkniętych tymi chorobami w Europie wynika z badania zbierania danych przeprowadzonego przez rodziny pacjentów i zaprezentowanego na pierwszym europejskim spotkaniu zaburzeń GRIN w październiku 2018 r. (Barcelona, ​​szpital Sant Joan de Déu).

W ostatnich latach nasze wysiłki badawcze koncentrowały się na określeniu patofizjologii i spersonalizowanych terapii tych chorób, które są obecnie uważane za nową kategorię IEM. W szczególności niedawna nozologia dziedzicznych zaburzeń metabolicznych (Ferreira i in., 2018) klasyfikuje zaburzenia związane z GRIN w kategorii: „ZABURZENIA ZWIĄZKÓW ZAWIERAJĄCYCH AZOT”, a podgrupę: „20. Zaburzenia metabolizmu glutaminianu:

GRIN1 (OMIM138249): Dysregulacja podjednostki 1 typu NMDA receptora glutaminianu jonotropowego (AD, AR): Autosomalne dominujące upośledzenie umysłowe typu 8; zaburzenia neurorozwojowe z ruchami hiperkinetycznymi i drgawkami lub bez nich. GRIN2A (OMIM138253): Dysregulacja podjednostki 2A typu NMDA receptora glutaminianu jonotropowego (AD): Jak dotąd niezwiązana z chorobą człowieka. GRIN2B (OMIM138252): inotropowy receptor glutaminianu, dysregulacja podjednostki 2B typu NMDA (AD): wczesnodziecięca encefalopatia padaczkowa typu 27; autosomalny dominujący upośledzenie umysłowe typu 6. GRIN2D (OMIM602717): jonotropowy receptor glutaminianu podjednostki typu NMDA nadaktywność 2D (AD): wczesnodziecięca encefalopatia padaczkowa typu 46.

Rzeczywiście, w ramach weryfikacji koncepcji, badacze ustalili, że wariant utraty funkcji GRIN2B można uratować in vitro, za pomocą podawania podwyższonych dawek D-seryny (koagonisty NMDAR). Co ważniejsze, badacze wykazali, że suplement diety L-seryny (naturalny prekursor D-seryny) był związany ze znaczną poprawą zdolności motorycznych i komunikacyjnych pacjenta z niedoczynnym wariantem GRIN2B (Soto i in., 2019).

Enancjomery seryny: poprawa funkcji poznawczych i potencjalne zastosowanie w zaburzeniach związanych z GRIN L-seryna (C3H7NO3; 105,09 g/mol; synonim kwas (S)-2-amino-3-hydroksypropanowy) jest naturalnie występującym w diecie aminokwasem. Jest bogaty w produkty sojowe, niektóre jadalne wodorosty, słodkie ziemniaki, jaja i mięso. Ponieważ część L-seryny jest wytwarzana przez astrocyty w mózgu, uważa się ją za aminokwas nieistotny. L-seryna bierze bezpośredni udział w biosyntezie puryn, pirymidyn i innych aminokwasów. Reszty seryny znajdują się w większości białek i działają w białkach jako miejsce fosforylacji.

L-seryna jest uważana przez FDA za GRAS (ogólnie uznaną za bezpieczną) i została zatwierdzona jako normalny dodatek do żywności na mocy CFR172.320. Jest szeroko sprzedawany jako suplement diety. Opublikowano randomizowane badanie L-seryny u 18 pacjentów z dziedziczną neuropatią czuciową i autonomiczną typu 1 (ClinicalTrials.gov identyfikator NCT01733407). Doustna suplementacja L-seryny w dużych dawkach (400 mg/kg/dzień) wydaje się bezpieczna u pacjentów z HSAN1 i jest potencjalnie skuteczna w spowalnianiu postępu choroby. Autorzy nie zgłaszali działań niepożądanych przy dawkach 400 mg/kg/dzień (Eichler i in. ) Ponadto suplement diety L-seryny był stosowany w pediatrii w dawkach od 400 do 600 mg/kg/dzień od kilkudziesięciu lat do leczenia grupy dziedzicznych zaburzeń metabolicznych, a mianowicie: niedoboru dehydrogenazy 3-fosfoglicerynianowej, niedoboru aminotransferazy fosfoserynowej i niedobór fosfatazy fosfoserynowej, bez zgłaszanych działań niepożądanych. U pacjentów z niedoborem dehydrogenazy 3-fosfoglicerynianowej ani 100, ani 200 mg/kg dziennie nie miało żadnego wpływu na objawy pacjentów ani na stężenia seryny i glicyny w płynie mózgowo-rdzeniowym (de Koning i wsp. 1998). Jedynie przy L-serynie w dawce 500 mg/kg dziennie odnotowano zmniejszenie aktywności napadowej i zaobserwowano wzrost stężenia seryny w płynie mózgowo-rdzeniowym (Koning 2006).

D-seryna, naturalny koagonista receptora NMDA, powstaje w wyniku racemizacji L-seryny w mózgu, a jej biosyntetyczna zmiana może prowadzić do dysfunkcji neuronów (van de Crabben i in., 2013). Oprócz homeostatycznej roli w funkcjonowaniu neuronów, ostatnio wykazano korzystne działanie suplementu D-seryny u zdrowych osób (Levin i in., 2015). Grupa Heresco-Levy'ego wykazała prokognitywne działanie D-seryny w całej funkcji receptora NMDA. Deficyty D-seryny były związane ze starzeniem się szczurów, z czynnościowym ratowaniem obserwowanym po podaniu D-seryny (Turpin i in., 2011; Billard, 2015).

Dodatkowo defekty biosyntezy L-seryny (de Koning, 2006) powodują fenotypy neurologiczne (opóźnienie psychomotoryczne, małogłowie, drgawki), które można bezpiecznie leczyć L-seryną.

Ponadto, jak już wspomniano, nasza grupa niedawno opisała korzystny wpływ przewlekłego suplementu diety zawierającego L-serynę (500 mg/kg/dzień) u 5-letniego pacjenta z GRIN2B (Soto i in., 2019). Pacjent wykazał znaczną poprawę sprawności motorycznej i poznawczej oraz komunikacji po 11 i 17 miesiącach suplementacji diety L-seryną. Dane te sugerują, że suplementacja L-seryną może złagodzić ciężką encefalopatię związaną z GRIN2B i inne stany neurologiczne spowodowane niedoborem sygnalizacji glutaminergicznej.

Oprócz tego bezpośredniego efektu, D-seryna może zapobiegać nieprawidłowościom behawioralnym u dorosłych myszy prowokowanych przez matczyną aktywację immunologiczną (Fujita i in., 2016) oraz indukuje neurogenezę hipokampa (Sultan i in., 2015).

Dowody te wskazują, że dawka 500 mg/kg/dobę jest bezpieczną i skuteczną dawką, którą można stosować u pacjentów z zaburzeniami związanymi z GRIN.

HIPOTEZA Ogólnie rzecz biorąc, dowody te wskazują, że niezależnie od etiologii molekularnej, wzmocnienie aktywności NMDAR w suplemencie diety zawierającym L-serynę może poprawić funkcję glutaminergiczną i poprawić jakość życia dzieci cierpiących na zaburzenia związane z GRIN, co jest nowym IEM. Suplement diety L-seryny wpływa na zwiększenie poziomu D-seryny w osoczu i wzmacnia receptory NMDA, prowadząc do zwiększenia funkcjonalności receptorów NMDA i ratowania hipofunkcji, jak wykazano w badaniu pilotażowym (Soto et al., 2019).

CEL Celem pracy jest określenie skuteczności suplementu diety L-seryny w leczeniu pacjentów z zaburzeniami związanymi z GRIN, spowodowanymi obecnością wariantów genetycznych GRIN prowadzących do niedoczynności (utraty funkcji) receptorów NMDA.