Tolerabilitet och effekt av L-serin hos patienter med GRIN-relaterad encefalopati

GRIN-relaterade störningar, en ny grupp av IEM (medfödda metabolismfel): Mutationer på GRIN-gener, som kodar för N-metyl-D-aspartatreceptorn (NMDAR) subenheter, har nyligen associerats med autosomiskt dominanta GRIN-relaterade störningar ( Lemke et al., 2016; Platzer et al., 2017; XiangWei et al., 2018; Strehlow et al., 2019). Dessa sällsynta tillstånd representerar en undertyp av pediatrisk encefalopati som leder till intellektuell funktionsnedsättning, hypotoni, kommunikationsbrist och motorisk funktionsnedsättning (Orphanet-poster: 178469, 289266, 101685, för GRIN1, GRIN2A respektive GRIN2B).

Det finns cirka 200 patienter som drabbats av dessa sjukdomar i Europa enligt en datainsamlingsstudie genomförd av patienternas familjer och presenterad vid det första europeiska mötet för GRIN-störningar i oktober 2018 (Barcelona, ​​Hospital Sant Joan de Déu).

Under de senaste åren har våra forskningsansträngningar fokuserats på att avgränsa patofysiologin och personliga terapier för dessa sjukdomar som nu betraktas som en ny kategori av IEM. I synnerhet klassificerar den senaste nosologin av ärftliga metabola störningar (Ferreira et al, 2018) GRIN-relaterade störningar i kategorin: "STÖRNINGAR AV Kväveinnehållande föreningar", och undergruppen: "20. Störningar i glutamatmetabolismen":

GRIN1 (OMIM138249): Jonotropisk glutamatreceptor NMDA typ subenhet 1 dysreglering (AD, AR): Autosomal dominant mental retardation typ 8; neuroutvecklingsstörning med eller utan hyperkinetiska rörelser och anfall. GRIN2A (OMIM138253): Jonotropisk glutamatreceptor NMDA-typ subenhet 2A dysregulation (AD): Ej relaterad till mänsklig sjukdom än så länge. GRIN2B (OMIM138252): Inotropisk glutamatreceptor NMDA-typ subenhet 2B dysreglering (AD): Tidig infantil epileptisk encefalopati typ 27; autosomal dominant mental retardation typ 6. GRIN2D (OMIM602717): Jonotrop glutamatreceptor NMDA-typ subenhet 2D superaktivitet (AD): Tidig infantil epileptisk encefalopati typ 46.

I själva verket, i ett proof-of-concept, har utredarna bestämt att en variant med förlust av GRIN2B-funktion kan räddas in vitro, med hjälp av förhöjda doser av D-serin (NMDAR-koagonist) administrering. Ännu viktigare, utredarna visade att L-serin (den naturliga prekursorn för D-serin) kosttillskott var associerat med en signifikant förbättring av motorik och kommunikationsförmåga hos patienten med GRIN2B hypofunktionell variant (Soto et al., 2019).

Serinenantiomerer: kognitiv förbättring och potentiell användning vid GRIN-relaterade sjukdomar L-serin (C3H7NO3; 105,09 g/mol; synonym (S)-2-amino-3-hydroxipropansyra) är en naturligt förekommande dietaminosyra. Det finns rikligt med sojaprodukter, vissa ätbara sjögräs, sötpotatis, ägg och kött. Eftersom en del L-serin produceras av astrocyter i hjärnan anses det vara en icke-essentiell aminosyra. L-serin är direkt involverat i biosyntesen av puriner, pyrimidiner och andra aminosyror. Serinrester finns i de flesta proteiner och i proteiner fungerar som en plats för fosforylering.

L-serin anses vara GRAS (allmänt erkänt som säkert) av FDA och har godkänts som en normal livsmedelstillsats enligt CFR172.320. Det säljs i stor utsträckning som ett kosttillskott. En randomiserad studie av L-serin på 18 patienter med ärftlig sensorisk och autonom neuropati typ 1 har publicerats (ClinicalTrials.gov identifierare NCT01733407). Högdos peroralt tillskott av L-serin (400 mg/kg/dag) verkar säkert hos patienter med HSAN1 och är potentiellt effektivt för att bromsa sjukdomsprogression. Författarna rapporterade inga biverkningar vid doser på 400 mg/kg/dag (Eichler et al. ) Dessutom har L-serin kosttillskott använts inom pediatrik i doser på 400 till 600 mg/kg/dag sedan flera decennier tillbaka för behandling av en grupp av ärftliga metabola störningar, nämligen: 3-fosfoglyceratdehydrogenasbrist, fosfoserinbristaminotransferas och fosfoserinfosfatasbrist, utan rapporterade negativa effekter. Hos patienter med 3-fosfoglyceratdehydrogenasbrist hade varken 100 eller 200 mg/kg per dag någon effekt på patienternas symtom eller på CSF-serin- och glycinkoncentrationer (de Koning et al 1998). Endast med L-serin 500 mg/kg per dag noterades en minskning av anfallsaktiviteten och en ökning av serin-CSF-koncentrationerna observerades (Koning 2006).

D-serin, den naturliga koagonisten av NMDA-receptorn, är resultatet av racemisering av L-serin i hjärnan, och dess biosyntetiska förändring kan leda till neuronal dysfunktion (van de Crabben et al., 2013). Förutom dess homeostatiska roll i neuronal funktion har den gynnsamma effekten av D-serintillskott nyligen visats hos friska individer (Levin et al., 2015). Heresco-Levys grupp visade prokognitiva effekter av D-serin genom hela NMDA-receptorfunktionen. Underskott av D-serin har associerats med åldrande hos råttor, med en funktionell räddning som observerats efter administrering av D-serin (Turpin et al., 2011; Billard, 2015).

Dessutom orsakar L-serinbiosyntesdefekter (de Koning, 2006) neurologiska fenotyper (psykomotorisk retardation, mikrocefali, anfall) som säkert kan behandlas med L-serin.

Dessutom, och som redan nämnts, har vår grupp nyligen beskrivit den gynnsamma effekten av ett kroniskt L-serin-kosttillskott (500 mg/kg/dag) hos en 5-årig GRIN2B-patient (Soto et al., 2019). Patienten har visat betydande förbättringar i motorisk och kognitiv prestation och kommunikation efter 11 och 17 månaders kosttillskott av L-serin. Dessa data tyder på att tillskott av L-serin kan förbättra GRIN2B-relaterad svår encefalopati och andra neurologiska tillstånd orsakade av glutamaterg signalbrist.

Förutom denna direkta effekt kan D-serin förhindra beteendeavvikelser hos vuxna möss som utmanas av moderns immunaktivering (Fujita et al., 2016) och inducerar hippocampus neurogenes (Sultan et al., 2015).

Dessa bevis tyder på att 500 mg/kg/dag är en säker och effektiv dos som kan användas till patienter med GRIN-relaterade störningar.

HYPOTES Sammantaget indikerar dessa bevis att, oberoende av den molekylära etiologin, kan förstärkning av NMDAR-aktivitet genom hela L-serin kosttillskott förbättra den glutamatergiska funktionen och förbättra livskvaliteten för barn som lider av GRIN-relaterade störningar, en ny IEM. Kosttillskott av L-serin ger ökade plasmanivåer av D-serin och potentierar NMDA-receptorer, vilket leder till att NMDA-receptorer ökar funktionaliteten och räddar hypofunktionalitet, vilket framgår av en pilotstudie (Soto et al., 2019).

SYFTE Syftet med denna studie är att fastställa L-Serine kosttillskotts effekt för behandling av patienter med GRIN-relaterade störningar orsakade av närvaron av GRIN genetiska varianter som leder till hypofunktionella (förlust av funktion) NMDA-receptorer.