Tolerabilitet og effekt av L-serin hos pasienter med GRIN-relatert encefalopati

GRIN-relaterte lidelser, en ny gruppe av IEM (medfødte metabolismefeil): Mutasjoner på GRIN-gener, som koder for N-metyl-D-Aspartatreseptor (NMDAR) underenheter, har nylig blitt assosiert med autosomiske dominante GRIN-relaterte lidelser ( Lemke et al., 2016; Platzer et al., 2017; XiangWei et al., 2018; Strehlow et al., 2019). Disse sjeldne tilstandene representerer en undertype av pediatriske encefalopatier som fører til intellektuell funksjonshemming, hypotoni, kommunikasjonssvikt og motorisk svekkelse (Orphanet-oppføringer: 178469, 289266, 101685, for henholdsvis GRIN1, GRIN2A og GRIN2B).

Det er rundt 200 pasienter som er rammet av disse sykdommene i Europa ifølge en datainnsamlingsstudie utført av pasientenes familier og presentert på det første europeiske møtet for GRIN-lidelser i oktober 2018 (Barcelona, ​​Hospital Sant Joan de Déu).

I løpet av de siste årene har vår forskningsinnsats vært fokusert på å avgrense patofysiologien og personlig tilpassede terapier for disse sykdommene som nå anses som en ny kategori av IEM. Spesielt klassifiserer den nyere nosologien av arvelige metabolske forstyrrelser (Ferreira et al, 2018) GRIN-relaterte lidelser i kategorien: «FORSTANDELSER AV NITROGEN-INNHOLDIGE FORBINDELSER», og undergruppen: «20. Forstyrrelser i glutamatmetabolismen":

GRIN1 (OMIM138249): Ionotropisk glutamatreseptor NMDA type subenhet 1 dysregulering (AD, AR): Autosomal dominant mental retardasjon type 8; nevroutviklingsforstyrrelse med eller uten hyperkinetiske bevegelser og anfall. GRIN2A (OMIM138253): Ionotrop glutamatreseptor NMDA type subenhet 2A dysregulering (AD): Ikke relatert til menneskelig sykdom så langt. GRIN2B (OMIM138252): Inotropisk glutamatreseptor NMDA type subenhet 2B dysregulering (AD): Tidlig infantil epileptisk encefalopati type 27; autosomal dominant mental retardasjon type 6. GRIN2D (OMIM602717): Ionotrop glutamatreseptor NMDA-type underenhet 2D superaktivitet (AD): Tidlig infantil epileptisk encefalopati type 46.

Faktisk, i et proof-of-concept, har etterforskerne bestemt at en variant med tap av GRIN2B-funksjon kan reddes in vitro, ved hjelp av forhøyede doser av D-serin (NMDAR-koagonist) administrering. Enda viktigere, etterforskerne viste at L-serin (den naturlige forløperen for D-serin) kosttilskudd var assosiert med en betydelig forbedring av motoriske og kommunikasjonsferdigheter hos pasienten med GRIN2B hypofunksjonell variant (Soto et al., 2019).

Serin-enantiomerer: kognitiv forbedring og potensiell bruk ved GRIN-relaterte lidelser L-serin (C3H7NO3; 105,09 g/mol; synonym (S)-2-amino-3-hydroksypropansyre) er en naturlig forekommende diettaminosyre. Det er rikelig med soyaprodukter, noen spiselige tang, søtpoteter, egg og kjøtt. Siden noe L-serin produseres av astrocytter i hjernen, regnes det som en ikke-essensiell aminosyre. L-serin er direkte involvert i biosyntesen av puriner, pyrimidiner og andre aminosyrer. Serinrester finnes i de fleste proteiner og i proteiner fungerer som et sted for fosforylering.

L-serin anses som GRAS (generelt anerkjent som trygt) av FDA og har blitt godkjent som et normalt mattilsetningsstoff under CFR172.320. Det selges mye som kosttilskudd. En randomisert studie av L-serin hos 18 pasienter med arvelig sensorisk og autonom nevropati type 1 er publisert (ClinicalTrials.gov identifikator NCT01733407). Høydose oralt L-serintilskudd (400 mg/kg/dag) virker trygt hos pasienter med HSAN1 og er potensielt effektivt for å bremse sykdomsprogresjonen. Forfatterne rapporterte ikke bivirkninger ved doser på 400 mg/kg/dag (Eichler et al. ) Videre har L-serin kosttilskudd blitt brukt i pediatri i doser på 400 til 600 mg/kg/dag siden flere tiår siden for behandling av en gruppe av arvelige metabolske forstyrrelser, nemlig: 3-fosfoglyserat dehydrogenase mangel, fosfoserin mangel aminotransferase og fosfoserinfosfatase-mangel, uten rapporterte bivirkninger. Hos pasienter med 3-fosfoglyserat-dehydrogenase-mangel hadde verken 100 eller 200 mg/kg per dag noen effekt på pasientenes symptomer eller på CSF-serin- og glycinkonsentrasjoner (de Koning et al 1998). Bare med L-serin 500 mg/kg per dag ble det observert en reduksjon i anfallsaktivitet og en økning i serin-CSF-konsentrasjoner (Koning 2006).

D-serin, den naturlige koagonisten til NMDA-reseptoren, er et resultat av racemisering av L-serin i hjernen, og dets biosyntetiske endring kan føre til neuronal dysfunksjon (van de Crabben et al., 2013). I tillegg til sin homeostatiske rolle i nevronal funksjon, har den gunstige effekten av D-serintilskudd nylig blitt vist hos friske individer (Levin et al., 2015). Heresco-Levys gruppe viste de prokognitive effektene av D-serin gjennom hele NMDA-reseptorfunksjonen. D-serinmangel har blitt assosiert med aldring hos rotter, med en funksjonell redning observert etter administrering av D-serin (Turpin et al., 2011; Billard, 2015).

I tillegg forårsaker biosyntesefeil i L-serin (de Koning, 2006) nevrologiske fenotyper (psykomotorisk retardasjon, mikrocefali, anfall) som trygt kan behandles med L-serin.

Dessuten, og som allerede nevnt, har vår gruppe nylig beskrevet den gunstige effekten av et kronisk L-serin-kosttilskudd (500 mg/kg/per dag) hos en 5-årig GRIN2B-pasient (Soto et al., 2019). Pasienten har vist bemerkelsesverdige forbedringer i motorisk og kognitiv ytelse og kommunikasjon etter 11 og 17 måneder med L-serin kosttilskudd. Disse dataene tyder på at L-serintilskudd kan lindre GRIN2B-relatert alvorlig encefalopati og andre nevrologiske tilstander forårsaket av glutamatergisk signalmangel.

Foruten denne direkte effekten, kan D-serin forhindre atferdsavvik hos voksne mus utfordret av maternell immunaktivering (Fujita et al., 2016), og induserer hippocampus nevrogenese (Sultan et al., 2015).

Disse bevisene indikerer at 500 mg/kg/dag er en sikker og effektiv dose som kan brukes til pasienter med GRIN-relaterte lidelser.

HYPOTESE Totalt sett indikerer disse bevisene at, uavhengig av den molekylære etiologien, kan NMDAR-aktivitetspotensering gjennom L-serin kosttilskudd forbedre glutamatergisk funksjon og forbedre livskvaliteten til barn som lider av GRIN-relaterte lidelser, en ny IEM. Kosttilskudd av L-serin gir økte plasmanivåer av D-serin og potenserer NMDA-reseptorer som fører til NMDA-reseptorers funksjonalitet og redning av hypofunksjonalitet, som vist i en pilotstudie (Soto et al., 2019).

FORMÅL Formålet med denne studien er å bestemme effektiviteten av L-Serine kosttilskudd for behandling av pasienter med GRIN-relaterte lidelser forårsaket av tilstedeværelsen av GRIN genetiske varianter som fører til hypofunksjonelle (tap av funksjon) NMDA-reseptorer.