Tolerabilidade e eficácia da L-Serina em pacientes com encefalopatia relacionada ao GRIN

Distúrbios relacionados ao GRIN, um novo grupo de IEM (erros inatos do metabolismo): Mutações nos genes GRIN, que codificam as subunidades do receptor N-metil-D-Aspartato (NMDAR), foram recentemente associadas a distúrbios autossômicos dominantes relacionados ao GRIN ( Lemke et al., 2016; Platzer et al., 2017; XiangWei et al., 2018; Strehlow et al., 2019). Essas condições raras representam um subtipo de encefalopatias pediátricas que levam à deficiência intelectual, hipotonia, déficits de comunicação e comprometimento motor (entradas da Orphanet: 178469, 289266, 101685, para GRIN1, GRIN2A e GRIN2B, respectivamente).

Existem cerca de 200 pacientes afetados por essas doenças na Europa, de acordo com um estudo de coleta de dados realizado pelas famílias dos pacientes e apresentado no primeiro encontro europeu de distúrbios GRIN em outubro de 2018 (Barcelona, ​​Hospital Sant Joan de Déu).

Ao longo dos últimos anos, nossos esforços de pesquisa foram direcionados para delinear a fisiopatologia e terapias personalizadas para essas doenças que agora são consideradas como uma nova categoria de EIM. Em particular, a recente nosologia de distúrbios metabólicos hereditários (Ferreira et al, 2018) classifica os distúrbios relacionados ao GRIN na categoria: "DISORDERS OF NITROGEN CONINING COMPOUNDS" e no subgrupo: "20. Distúrbios do metabolismo do glutamato":

GRIN1 (OMIM138249): Desregulação do receptor de glutamato ionotrópico NMDA tipo subunidade 1 (AD, AR): Retardo mental autossômico dominante tipo 8; transtorno do neurodesenvolvimento com ou sem movimentos hipercinéticos e convulsões. GRIN2A (OMIM138253): Receptor ionotrópico de glutamato NMDA tipo subunidade 2A desregulação (AD): Não relacionado a doenças humanas até o momento. GRIN2B (OMIM138252): Receptor inotrópico de glutamato NMDA tipo subunidade 2B desregulação (AD): Encefalopatia epiléptica infantil precoce tipo 27; Retardo mental autossômico dominante tipo 6. GRIN2D (OMIM602717): Receptor de glutamato ionotrópico NMDA tipo subunidade 2D superatividade (AD): Encefalopatia epiléptica infantil precoce tipo 46.

De fato, em uma prova de conceito, os investigadores determinaram que uma variante de perda de função GRIN2B pode ser resgatada in vitro, por meio de doses elevadas de administração de D-serina (coagonista NMDAR). Mais importante, os investigadores mostraram que o suplemento dietético de L-serina (o precursor natural da D-serina) estava associado a uma melhora significativa das habilidades motoras e de comunicação do paciente portador da variante hipofuncional GRIN2B (Soto et al., 2019).

Enantiômeros de serina: aprimoramento cognitivo e uso potencial em distúrbios relacionados ao GRIN L-serina (C3H7NO3; 105,09 g/mol; sinônimo de ácido (S)-2-amino-3-hidroxipropanoico) é um aminoácido dietético de ocorrência natural. É abundante em produtos de soja, algumas algas comestíveis, batata-doce, ovos e carne. Uma vez que alguma L-serina é produzida por astrócitos no cérebro, ela é considerada um aminoácido não essencial. A L-serina está diretamente envolvida na biossíntese de purinas, pirimidinas e outros aminoácidos. Resíduos de serina são encontrados na maioria das proteínas e dentro das proteínas funcionam como um local para fosforilação.

A L-serina é considerada GRAS (geralmente reconhecida como segura) pela FDA e foi aprovada como um aditivo alimentar normal sob CFR172.320. É amplamente vendido como um suplemento dietético. Um estudo randomizado de L-serina em 18 pacientes com neuropatia hereditária sensorial e autonômica tipo 1 foi publicado (ClinicalTrials.gov identificador NCT01733407). A suplementação oral de alta dose de L-serina (400 mg/kg/dia) parece segura em pacientes com HSAN1 e é potencialmente eficaz em retardar a progressão da doença. Os autores não relataram efeitos adversos em doses de 400 mg/kg/dia (Eichler et al ) Além disso, o suplemento dietético de L-serina tem sido usado em pediatria em doses de 400 a 600 mg/kg/dia há várias décadas para o tratamento de um grupo de distúrbios metabólicos hereditários, a saber: deficiência de 3-fosfoglicerato desidrogenase, deficiência de fosfoserina aminotransferase e deficiência de fosfoserina fosfatase, sem efeitos adversos relatados. Em pacientes com deficiência de 3-fosfoglicerato desidrogenase, nem 100 nem 200 mg/kg por dia tiveram qualquer efeito nos sintomas dos pacientes ou nas concentrações de serina e glicina no LCR (de Koning et al. 1998). Apenas com L-serina 500 mg/kg por dia foi observada uma redução na atividade convulsiva e um aumento nas concentrações de serina no LCR (Koning 2006).

A D-serina, o coagonista natural do receptor NMDA, resulta da racemização da L-serina no cérebro, e sua alteração biossintética pode levar à disfunção neuronal (van de Crabben et al., 2013). Além de seu papel homeostático na função neuronal, o efeito benéfico do suplemento de D-serina foi recentemente demonstrado em indivíduos saudáveis ​​(Levin et al., 2015). O grupo de Heresco-Levy mostrou os efeitos procognitivos da D-serina em toda a função do receptor NMDA. Os déficits de D-serina foram associados ao envelhecimento em ratos, com um resgate funcional observado após a administração de D-serina (Turpin et al., 2011; Billard, 2015).

Além disso, defeitos na biossíntese da L-serina (de Koning, 2006) causam fenótipos neurológicos (retardo psicomotor, microcefalia, convulsões) que podem ser tratados com segurança pela L-serina.

Além disso, e como já mencionado, nosso grupo descreveu recentemente o efeito benéfico de um suplemento dietético crônico de L-serina (500 mg/kg/por dia) em um paciente GRIN2B de 5 anos (Soto et al., 2019). O paciente mostrou melhorias notáveis ​​no desempenho motor e cognitivo e na comunicação após 11 e 17 meses de suplementação dietética com L-serina. Esses dados sugerem que a suplementação de L-serina pode melhorar a encefalopatia grave relacionada ao GRIN2B e outras condições neurológicas causadas pela deficiência de sinalização glutamatérgica.

Além desse efeito direto, a D-serina pode prevenir anormalidades comportamentais em camundongos adultos desafiados pela ativação imune materna (Fujita et al., 2016) e induz a neurogênese do hipocampo (Sultan et al., 2015).

Essas evidências indicam que 500 mg/kg/dia é uma dose segura e eficaz, podendo ser utilizada em pacientes com distúrbios relacionados ao GRIN.

HIPÓTESE No geral, essas evidências indicam que, independentemente da etiologia molecular, a potencialização da atividade de NMDAR através do suplemento dietético de L-serina pode melhorar a função glutamatérgica e melhorar a qualidade de vida de crianças que sofrem de distúrbios relacionados ao GRIN, um novo IEM. O suplemento dietético de L-serina resulta no aumento dos níveis plasmáticos de D-serina e potencializa os receptores NMDA, levando ao aumento da funcionalidade dos receptores NMDA e resgate da hipofuncionalidade, conforme mostrado em um estudo piloto (Soto et al., 2019).

OBJETIVO O objetivo deste estudo é determinar a eficácia do suplemento dietético de L-Serina para o tratamento de pacientes com distúrbios relacionados ao GRIN causados ​​pela presença de variantes genéticas do GRIN levando a receptores NMDA hipofuncionais (perda de função).