L-seriinin siedettävyys ja teho potilailla, joilla on GRINiin liittyvä enkefalopatia

GRIN:iin liittyvät häiriöt, uusi IEM-ryhmä (synnynnäiset aineenvaihduntavirheet): N-metyyli-D-aspartaattireseptorin (NMDAR) alayksiköitä koodaavien GRIN-geenien mutaatiot on äskettäin liitetty autosomisti hallitseviin GRIN-sairauksiin ( Lemke et ai., 2016; Platzer ym., 2017; XiangWei ym., 2018; Strehlow ym., 2019). Nämä harvinaiset sairaudet edustavat lasten enkefalopatioiden alatyyppiä, joka johtaa kehitysvammaisuuteen, hypotoniaan, kommunikaatiovajeisiin ja motorisiin vammoihin (Orphanet-merkinnät: 178469, 289266, 101685, vastaavasti GRIN1, GRIN2A ja GRIN2B).

Potilaiden perheiden tekemän tiedonkeruututkimuksen mukaan, joka esiteltiin ensimmäisessä eurooppalaisessa GRIN-häiriöiden kokouksessa lokakuussa 2018 (Barcelona, ​​Hospital Sant Joan de Déu), on Euroopassa noin 200 potilasta, joilla on näitä sairauksia.

Viime vuosina tutkimustyömme keskittyi määrittelemään näiden sairauksien patofysiologiaa ja yksilöllisiä hoitoja, joita pidetään nyt uutena IEM-kategoriana. Erityisesti viimeaikainen perinnöllisten aineenvaihduntahäiriöiden nosologia (Ferreira et al., 2018) luokittelee GRINiin liittyvät häiriöt luokkaan "TYPPISISÄLTÖJEN YHDISTEIDEN HÄIRIÖT" ja alaryhmään: "20. Glutamaattiaineenvaihdunnan häiriöt":

GRIN1 (OMIM138249): Ionotrooppisen glutamaattireseptorin NMDA-tyypin alayksikön 1 häiriöt (AD, AR): Autosomaalinen hallitseva henkinen kehitysvammaisuus tyyppi 8; hermoston kehityshäiriö, johon liittyy tai ei ole hyperkineettisiä liikkeitä ja kohtauksia. GRIN2A (OMIM138253): Ionotrooppisen glutamaattireseptorin NMDA-tyypin alayksikön 2A säätelyhäiriö (AD): Ei toistaiseksi liity ihmisen sairauksiin. GRIN2B (OMIM138252): Inotrooppisen glutamaattireseptorin NMDA-tyypin alayksikön 2B säätelyhäiriö (AD): Varhainen infantiili epileptinen enkefalopatia tyyppi 27; autosomaalinen hallitseva kehitysvammaisuus tyyppi 6. GRIN2D (OMIM602717): Ionotrooppisen glutamaattireseptorin NMDA-tyypin alayksikön 2D superaktiivisuus (AD): Varhainen infantiili epileptinen enkefalopatia tyyppi 46.

Itse asiassa, konseptin todisteena tutkijat ovat päättäneet, että GRIN2B-funktion menetysvariantti voidaan pelastaa in vitro käyttämällä kohonneita annoksia D-seriiniä (NMDAR-koagonisti). Vielä tärkeämpää on, että tutkijat osoittivat, että L-seriini (D-seriinin luonnollinen esiaste) -ravintolisä liittyi GRIN2B-hypofunktionaalisen muunnelman sisältävän potilaan motoristen ja kommunikaatiotaitojen merkittävään paranemiseen (Soto et al., 2019).

Seriinienantiomeerit: kognitiivinen tehostus ja mahdollinen käyttö GRINiin liittyvissä häiriöissä L-seriini (C3H7NO3; 105,09 g/mol; synonyymi (S)-2-amino-3-hydroksipropaanihappo) on luonnossa esiintyvä ravinnon aminohappo. Sitä on runsaasti soijatuotteissa, joissakin syötävissä merilevissä, bataateissa, kananmunissa ja lihassa. Koska aivojen astrosyytit tuottavat L-seriiniä, sitä pidetään ei-välttämättömänä aminohappona. L-seriini osallistuu suoraan puriinien, pyrimidiinien ja muiden aminohappojen biosynteesiin. Seriinitähteitä löytyy useimmista proteiineista, ja proteiineissa ne toimivat fosforylaatiopaikkana.

FDA pitää L-seriiniä GRAS:na (yleisesti tunnustettu turvalliseksi), ja se on hyväksytty normaaliksi elintarvikelisäaineeksi CFR172.320:n mukaisesti. Sitä myydään laajalti ravintolisänä. L-seriiniä koskeva satunnaistettu tutkimus 18 potilaalla, joilla oli perinnöllinen sensorinen ja autonominen neuropatia tyyppi 1, on julkaistu (ClinicalTrials.gov tunniste NCT01733407). Suuriannoksinen oraalinen L-seriinilisä (400 mg/kg/vrk) vaikuttaa turvalliselta potilailla, joilla on HSAN1, ja se on mahdollisesti tehokas taudin etenemisen hidastamisessa. Kirjoittajat eivät raportoineet haittavaikutuksia annoksilla 400 mg/kg/vrk (Eichler et al. ) Lisäksi L-seriini-ravintolisää on käytetty pediatriassa annoksina 400-600 mg/kg/vrk useita vuosikymmeniä sitten perinnöllisten aineenvaihduntahäiriöiden ryhmän hoitoon, nimittäin: 3-fosfoglyseraattidehydrogenaasin puutos, fosfoseriiniaminotransferaasin puutos. ja fosfoseriinifosfataasin puutos ilman raportoituja haittavaikutuksia. Potilailla, joilla oli 3-fosfoglyseraattidehydrogenaasin puutos, 100 tai 200 mg/kg päivässä ei vaikuttanut potilaiden oireisiin tai selkäydinnesteen seriini- ja glysiinipitoisuuksiin (de Koning et al 1998). Vain L-seriinillä 500 mg/kg päivässä havaittiin kohtausaktiivisuuden väheneminen ja seriinin aivo-selkäydinnesteen pitoisuuksien nousu (Koning 2006).

D-seriini, NMDA-reseptorin luonnollinen koagonisti, syntyy L-seriinin rasemisoitumisesta aivoissa, ja sen biosynteettinen muutos voi johtaa hermosolujen toimintahäiriöön (van de Crabben et al., 2013). Sen homeostaattisen roolin lisäksi hermosolujen toiminnassa D-seriinilisän hyödyllinen vaikutus on viime aikoina osoitettu terveillä yksilöillä (Levin et al., 2015). Heresco-Levyn ryhmä osoitti D-seriinin prokognitiiviset vaikutukset koko NMDA-reseptorin toiminnassa. D-seriinin puutteet on yhdistetty rottien ikääntymiseen, ja D-seriinin antamisen jälkeen on havaittu toiminnallinen pelastus (Turpin et al., 2011; Billard, 2015).

Lisäksi L-seriinin biosynteesivirheet (de Koning, 2006) aiheuttavat neurologisia fenotyyppejä (psykomotorinen hidastuminen, mikrokefalia, kohtaukset), joita voidaan turvallisesti hoitaa L-seriinillä.

Lisäksi, ja kuten jo mainittiin, ryhmämme on äskettäin kuvannut kroonisen L-seriinin ravintolisän (500 mg/kg/päivä) suotuisan vaikutuksen 5-vuotiaalla GRIN2B-potilaalla (Soto et al., 2019). Potilas on osoittanut huomattavia parannuksia motorisessa ja kognitiivisessa suorituskyvyssä ja viestinnässä 11 ja 17 kuukauden L-seriiniravintolisän jälkeen. Nämä tiedot viittaavat siihen, että L-seriinilisä saattaa parantaa GRIN2B:hen liittyvää vakavaa enkefalopatiaa ja muita glutamatergisen signaalin puutteen aiheuttamia neurologisia tiloja.

Tämän suoran vaikutuksen lisäksi D-seriini voi estää käyttäytymispoikkeavuuksia aikuisilla hiirillä, jotka ovat altistuneet äidin immuuniaktivaatiolle (Fujita et al., 2016), ja indusoida hippokampuksen neurogeneesiä (Sultan et al., 2015).

Nämä todisteet osoittavat, että 500 mg/kg/päivä on turvallinen ja tehokas annos, jota voitaisiin käyttää potilailla, joilla on GRINiin liittyviä häiriöitä.

HYPOTEESI Kaiken kaikkiaan nämä todisteet osoittavat, että molekyylisestä etiologiasta riippumatta NMDAR-aktiivisuuden voimistuminen L-seriiniravintolisän aikana voi parantaa glutamatergista toimintaa ja parantaa GRINiin liittyvistä häiriöistä kärsivien lasten elämänlaatua, uusi IEM. L-seriinin ravintolisä lisää D-seriinin plasmapitoisuuksia ja tehostaa NMDA-reseptoreita, mikä johtaa NMDA-reseptorien toiminnan lisääntymiseen ja hypofunktionaalisuuden pelastukseen, kuten pilottitutkimuksessa osoitettiin (Soto et al., 2019).

TARKOITUS Tämän tutkimuksen tarkoituksena on määrittää L-Serine-ravintolisän tehokkuus hoidettaessa potilaita, joilla on GRIN:iin liittyviä häiriöitä, jotka johtuvat GRIN-geenimuunnelmien esiintymisestä, jotka johtavat hypofunktionaalisiin (toiminnan menettämiseen) NMDA-reseptoreihin.