Az L-szerin tolerálhatósága és hatékonysága GRIN-hez kapcsolódó encephalopathiában szenvedő betegeknél

A GRIN-nel összefüggő rendellenességek, az IEM (veleszületett anyagcsere-hibák) új csoportja: Az N-metil-D-aszpartát receptor (NMDAR) alegységeket kódoló GRIN gének mutációit a közelmúltban autoszóm domináns GRIN-hez kapcsolódó rendellenességekkel hozták összefüggésbe. Lemke és mtsai, 2016; Platzer és mtsai, 2017; XiangWei és munkatársai, 2018; Strehlow és mtsai, 2019). Ezek a ritka betegségek a gyermekkori agyvelőbántalmak egy altípusát képviselik, amely értelmi fogyatékossághoz, hipotóniához, kommunikációs zavarokhoz és motoros károsodáshoz vezet (Orphanet bejegyzések: 178469, 289266, 101685, a GRIN1, GRIN2A és GRIN2B esetében).

Európában mintegy 200 beteget érint ez a betegség a betegek családja által végzett adatgyűjtési tanulmány szerint, amelyet a GRIN rendellenességek első európai találkozóján mutattak be 2018 októberében (Barcelona, ​​Hospital Sant Joan de Déu).

Az elmúlt években kutatási erőfeszítéseink arra irányultak, hogy felvázoljuk ezen betegségek patofiziológiáját és személyre szabott terápiáit, amelyek ma már az IEM új kategóriájának számítanak. Az öröklött anyagcsere-rendellenességek legújabb nosológiája (Ferreira és mtsai, 2018) a GRIN-nel összefüggő rendellenességeket a „NITROGÉNTARTALMÚ VEGYÜLETEK ZAVARAI” kategóriába sorolja, az alcsoportba pedig: „20. A glutamát anyagcsere zavarai":

GRIN1 (OMIM138249): Ionotrop glutamát receptor NMDA típusú 1. alegység diszreguláció (AD, AR): Autoszomális domináns mentális retardáció, 8. típus; idegrendszeri fejlődési rendellenesség hiperkinetikus mozgásokkal és rohamokkal vagy anélkül. GRIN2A (OMIM138253): Ionotróp glutamát receptor NMDA típusú 2A alegység diszreguláció (AD): Eddig nem volt összefüggésben humán betegséggel. GRIN2B (OMIM138252): Inotróp glutamát receptor NMDA típusú 2B alegység szabályozási zavar (AD): Korai csecsemőkori epilepsziás encephalopathia 27. típus; autoszomális domináns mentális retardáció 6. GRIN2D (OMIM602717): Ionotróp glutamát receptor NMDA típusú alegység 2D szuperaktivitás (AD): Korai csecsemőkori epilepsziás encephalopathia, 46. típus.

Valójában a koncepció bizonyítása során a kutatók megállapították, hogy a GRIN2B funkcióvesztéses változata megmenthető in vitro, emelt dózisú D-szerin (NMDAR coagonista) beadásával. Ennél is fontosabb, hogy a kutatók kimutatták, hogy az L-szerin (a D-szerin természetes prekurzora) étrend-kiegészítő a GRIN2B hipofunkcionális variánst hordozó páciens motoros és kommunikációs képességeinek jelentős javulásával járt (Soto et al., 2019).

Szerin enantiomerek: a kognitív képesség javítása és lehetséges felhasználása GRIN-hez kapcsolódó rendellenességekben Az L-szerin (C3H7NO3; 105,09 g/mol; (S)-2-amino-3-hidroxi-propánsav szinonimája) egy természetben előforduló étrendi aminosav. Bőségesen található szójatermékekben, néhány ehető hínárban, édesburgonyában, tojásban és húsban. Mivel bizonyos L-szerint az agy asztrocitái termelnek, ez nem esszenciális aminosavnak tekinthető. Az L-szerin közvetlenül részt vesz a purinok, pirimidinek és más aminosavak bioszintézisében. A szerinmaradékok a legtöbb fehérjében megtalálhatók, és a fehérjéken belül a foszforiláció helyeként funkcionálnak.

Az L-szerint az FDA GRAS-nak (általában biztonságosnak ismeri el), és a CFR172.320 szabvány szerint normál élelmiszer-adalékanyagként hagyta jóvá. Széles körben értékesítik étrend-kiegészítőként. Egy randomizált L-szerin vizsgálatot tettek közzé 18, 1-es típusú örökletes szenzoros és autonóm neuropátiában szenvedő betegen (ClinicalTrials.gov azonosító NCT01733407). A nagy dózisú orális L-szerin-kiegészítés (400 mg/ttkg/nap) biztonságosnak tűnik a HSAN1-ben szenvedő betegeknél, és potenciálisan hatékonyan lassítja a betegség progresszióját. A szerzők nem számoltak be káros hatásokról 400 mg/ttkg/nap dózisnál (Eichler et al. ) Ezenkívül az L-szerin étrend-kiegészítőt a gyermekgyógyászatban 400-600 mg/ttkg/nap dózisban több évtizede óta használják öröklött anyagcsere-rendellenességek egy csoportjának kezelésére, nevezetesen: 3-foszfoglicerát-dehidrogenáz-hiány, foszfoszerin-aminotranszferáz-hiány. és foszfoszerin-foszfatáz-hiány, mellékhatásokról nem számoltak be. A 3-foszfoglicerát-dehidrogenáz-hiányban szenvedő betegeknél sem a napi 100, sem a 200 mg/ttkg adag nem volt hatással a betegek tüneteire vagy a cerebrospinalis folyadék szerin- és glicinkoncentrációjára (de Koning et al 1998). Csak napi 500 mg/ttkg L-szerin mellett volt megfigyelhető a rohamok aktivitásának csökkenése és a szerin CSF-koncentrációjának növekedése (Koning 2006).

A D-szerin, az NMDA-receptor természetes koagonistája az L-szerin agyban történő racemizálódásából származik, és bioszintetikus változása idegrendszeri diszfunkcióhoz vezethet (van de Crabben et al., 2013). Az idegsejtek működésében betöltött homeosztatikus szerepe mellett a D-szerin-kiegészítő jótékony hatását nemrégiben egészséges egyénekben is kimutatták (Levin et al., 2015). Heresco-Levy csoportja kimutatta a D-szerin prokognitív hatását az NMDA receptor működésében. A D-szerin hiányát patkányok öregedésével hozták összefüggésbe, és a D-szerin beadását követően funkcionális megmentést figyeltek meg (Turpin et al., 2011; Billard, 2015).

Ezenkívül az L-szerin bioszintézis-hibái (de Koning, 2006) neurológiai fenotípusokat (pszichomotoros retardáció, mikrokefália, rohamok) okoznak, amelyek biztonságosan kezelhetők L-szerinnel.

Sőt, és ahogy már említettük, csoportunk a közelmúltban leírta egy krónikus L-szerin étrend-kiegészítő (500 mg/kg/nap) jótékony hatását egy 5 éves GRIN2B betegnél (Soto et al., 2019). A páciens motoros és kognitív teljesítménye, valamint kommunikációja jelentős javulást mutatott 11 és 17 hónapos L-szerin étrend-kiegészítés után. Ezek az adatok arra utalnak, hogy az L-szerin-kiegészítés javíthatja a GRIN2B-vel összefüggő súlyos encephalopathiát és más neurológiai állapotokat, amelyeket a glutamáterg jelátviteli hiány okoz.

A közvetlen hatás mellett a D-szerin megakadályozhatja a viselkedési rendellenességeket az anyai immunaktiváció által kiváltott felnőtt egerekben (Fujita és mtsai, 2016), és indukálja a hippocampalis neurogenezist (Sultan és mtsai, 2015).

Ezek a bizonyítékok azt mutatják, hogy az 500 mg/ttkg/nap biztonságos és hatékony adag, amely a GRIN-hez kapcsolódó rendellenességekben szenvedő betegeknél alkalmazható.

HIPOTÉZIS Összességében ezek a bizonyítékok azt mutatják, hogy a molekuláris etiológiától függetlenül az NMDAR aktivitás fokozása az L-szerin étrend-kiegészítő egészében javíthatja a glutamáterg funkciót és javíthatja a GRIN-hez kapcsolódó rendellenességekben szenvedő gyermekek életminőségét, ez egy új IEM. Az L-szerin étrend-kiegészítője megnövekedett D-szerin plazmaszintet eredményez, és potencírozza az NMDA receptorokat, ami az NMDA receptorok funkcionalitásának növekedéséhez és a hipofunkcionalitás megmentéséhez vezet, amint azt egy kísérleti tanulmány kimutatta (Soto et al., 2019).

CÉLKITŰZÉS Jelen tanulmány célja az L-Serine étrend-kiegészítő hatékonyságának meghatározása a GRIN-nel összefüggő rendellenességekben szenvedő betegek kezelésében, amelyeket a GRIN genetikai variánsainak jelenléte okoz, amelyek hipofunkcionális (funkcióvesztés) NMDA receptorokhoz vezetnek.