Verdraagbaarheid en werkzaamheid van L-serine bij patiënten met GRIN-gerelateerde encefalopathie

GRIN-gerelateerde aandoeningen, een nieuwe groep van IEM (aangeboren stofwisselingsfouten): mutaties op GRIN-genen, die coderen voor de N-methyl-D-aspartaatreceptor (NMDAR)-subeenheden, zijn recent in verband gebracht met autosomaal dominante GRIN-gerelateerde aandoeningen ( Lemke et al., 2016; Platzer et al., 2017; XiangWei et al., 2018; Strehlow et al., 2019). Deze zeldzame aandoeningen vertegenwoordigen een subtype van pediatrische encefalopathieën die leiden tot een verstandelijke beperking, hypotonie, communicatiestoornissen en motorische stoornissen (Orphanet-ingangen: 178469, 289266, 101685, voor respectievelijk GRIN1, GRIN2A en GRIN2B).

Volgens een gegevensverzamelingsonderzoek uitgevoerd door de families van de patiënten en gepresenteerd op de eerste Europese bijeenkomst van GRIN-aandoeningen in oktober 2018 (Barcelona, ​​Hospital Sant Joan de Déu), zijn er in Europa ongeveer 200 patiënten met deze ziekten.

De afgelopen jaren waren onze onderzoeksinspanningen gericht op het afbakenen van de pathofysiologie en gepersonaliseerde therapieën voor deze ziekten die nu worden beschouwd als een nieuwe categorie van IEM. Met name de recente nosologie van erfelijke stofwisselingsstoornissen (Ferreira et al, 2018) classificeert GRIN-gerelateerde aandoeningen in de categorie: "AANDOENINGEN VAN STIKSTOFBEVATENDE VERBINDINGEN", en de subgroep: "20. Stoornissen van het glutamaatmetabolisme":

GRIN1 (OMIM138249): Ionotrope glutamaatreceptor NMDA-type subeenheid 1 ontregeling (AD, AR): autosomaal dominante mentale retardatie type 8; neurologische ontwikkelingsstoornis met of zonder hyperkinetische bewegingen en toevallen. GRIN2A (OMIM138253): Ionotrope glutamaatreceptor NMDA-type subeenheid 2A ontregeling (AD): tot nu toe niet gerelateerd aan ziekte bij de mens. GRIN2B (OMIM138252): Inotrope glutamaatreceptor NMDA-type subeenheid 2B ontregeling (AD): vroege infantiele epileptische encefalopathie type 27; autosomaal dominante mentale retardatie type 6. GRIN2D (OMIM602717): Ionotrope glutamaatreceptor NMDA-type subeenheid 2D-superactiviteit (AD): vroege infantiele epileptische encefalopathie type 46.

In een proof-of-concept hebben de onderzoekers inderdaad vastgesteld dat een GRIN2B-variant met functieverlies in vitro kan worden gered door middel van toediening van verhoogde doses D-serine (NMDAR-coagonist). Wat nog belangrijker is, de onderzoekers toonden aan dat het voedingssupplement L-serine (de natuurlijke voorloper van D-serine) geassocieerd was met een significante verbetering van de motorische en communicatieve vaardigheden van de patiënt met de hypofunctionele GRIN2B-variant (Soto et al., 2019).

Serine-enantiomeren: cognitieve verbetering en potentieel gebruik bij GRIN-gerelateerde aandoeningen L-serine (C3H7NO3; 105,09 g/mol; synoniem (S)-2-amino-3-hydroxypropaanzuur) is een natuurlijk voorkomend voedingsaminozuur. Het is overvloedig aanwezig in sojaproducten, sommige eetbare zeewieren, zoete aardappelen, eieren en vlees. Aangezien sommige L-serine wordt geproduceerd door astrocyten in de hersenen, wordt het beschouwd als een niet-essentieel aminozuur. L-serine is direct betrokken bij de biosynthese van purines, pyrimidines en andere aminozuren. Serineresiduen worden in de meeste eiwitten aangetroffen en binnen eiwitten functioneren ze als een plaats voor fosforylering.

L-serine wordt door de FDA beschouwd als GRAS (algemeen erkend als veilig) en is goedgekeurd als normaal voedingsadditief onder CFR172.320. Het wordt veel verkocht als voedingssupplement. Een gerandomiseerde studie van L-serine bij 18 patiënten met erfelijke sensorische en autonome neuropathie type 1 is gepubliceerd (ClinicalTrials.gov ID NCT01733407). Hooggedoseerde orale L-serine-suppletie (400 mg/kg/dag) lijkt veilig bij patiënten met HSAN1 en is mogelijk effectief bij het vertragen van de ziekteprogressie. De auteurs rapporteerden geen bijwerkingen bij doses van 400 mg/kg/dag (Eichler et al. ) Verder wordt het voedingssupplement L-serine sinds enkele decennia in de pediatrie gebruikt in doses van 400 tot 600 mg/kg/dag voor de behandeling van een groep erfelijke stofwisselingsstoornissen, namelijk: 3-fosfoglyceraatdehydrogenasedeficiëntie, fosfoserineaminotransferasedeficiëntie en fosfoserinefosfatasedeficiëntie, zonder gemelde bijwerkingen. Bij patiënten met 3-fosfoglyceraatdehydrogenasedeficiëntie hadden noch 100 noch 200 mg/kg per dag enig effect op de symptomen van de patiënt of op de serine- en glycineconcentraties in het hersenvocht (de Koning et al 1998). Alleen bij L-serine 500 mg/kg per dag werd een vermindering van de aanvalsactiviteit waargenomen en een toename van de serine CSF-concentraties waargenomen (Koning 2006).

D-serine, de natuurlijke coagonist van de NMDA-receptor, is het resultaat van de racemisatie van L-serine in de hersenen en de biosynthetische verandering ervan kan leiden tot neuronale disfunctie (van de Crabben et al., 2013). Naast zijn homeostatische rol in de neuronale functie, is het gunstige effect van D-serine-supplement recentelijk aangetoond bij gezonde personen (Levin et al., 2015). De groep van Heresco-Levy toonde de procognitieve effecten van D-serine door de hele NMDA-receptorfunctie. Tekorten aan D-serine zijn in verband gebracht met veroudering bij ratten, met een functionele redding waargenomen na toediening van D-serine (Turpin et al., 2011; Billard, 2015).

Bovendien veroorzaken biosynthesedefecten van L-serine (de Koning, 2006) neurologische fenotypes (psychomotorische retardatie, microcefalie, toevallen) die veilig kunnen worden behandeld met L-serine.

Bovendien, en zoals reeds vermeld, heeft onze groep onlangs het gunstige effect beschreven van een chronisch voedingssupplement met L-serine (500 mg/kg/per dag) bij een GRIN2B-patiënt van 5 jaar (Soto et al., 2019). De patiënt vertoonde opmerkelijke verbeteringen in motorische en cognitieve prestaties en communicatie na 11 en 17 maanden L-serine-voedingssupplementen. Deze gegevens suggereren dat suppletie met L-serine GRIN2B-gerelateerde ernstige encefalopathie en andere neurologische aandoeningen veroorzaakt door glutamaterge signaleringsdeficiëntie zou kunnen verbeteren.

Naast dit directe effect kan D-serine gedragsafwijkingen voorkomen bij volwassen muizen die worden uitgedaagd door maternale immuunactivatie (Fujita et al., 2016), en induceert het hippocampale neurogenese (Sultan et al., 2015).

Deze bewijzen geven aan dat 500 mg/kg/per dag een veilige en effectieve dosis is, die zou kunnen worden gebruikt bij patiënten met GRIN-gerelateerde aandoeningen.

HYPOTHESE Over het algemeen geven deze bewijzen aan dat, onafhankelijk van de moleculaire etiologie, NMDAR-activiteitspotentiëring in het L-serine-voedingssupplement de glutamaterge functie kan verbeteren en de levenskwaliteit kan verbeteren van kinderen die lijden aan GRIN-gerelateerde aandoeningen, een nieuwe IEM. Voedingssupplement van L-serine resulteert in verhoogde plasmaspiegels van D-serine en versterkt NMDA-receptoren, wat leidt tot een toename van de functionaliteit van NMDA-receptoren en redding van hypofunctionaliteit, zoals aangetoond in een pilootstudie (Soto et al., 2019).

DOEL Het doel van deze studie is het bepalen van de werkzaamheid van L-Serine als voedingssupplement voor de behandeling van patiënten met GRIN-gerelateerde aandoeningen veroorzaakt door de aanwezigheid van GRIN-genetische varianten die leiden tot hypofunctionele (functieverlies) NMDA-receptoren.