ポーランドでのCOVID-19パンデミック時の医療従事者におけるSARS-CoV-2感染の発生率と重症度に対するBCGワクチン接種の影響を評価する臨床試験

試験デザイン:

多施設無作為化二重盲検プラセボ対照試験は、ジェシュフ、クラクフ、カトヴィツェ、ワルシャワの 5 つのセンターで実施されます。診断医、電気放射線技師、理学療法士、栄養士、看護師)、25 歳以上の女性と男性の両方で、上記の都市や州の医療施設で雇用されています。

試用期間の予定:

2-4 週間 - 募集、試験への参加、RT 23 検査、BCG-10 ワクチン接種 3 か月 - ワクチン接種後の観察 18 か月、試験開始日から計算 (訪問番号 . "0");この期間中、被験者は、可能性のある入院やその他の予期せぬ、突然の、または重大な健康状態の変化に関する情報を研究チームに電話で提供する必要があります。

募集期間：

治験に参加するための招待状を関係する医療専門家に送信し、被験者に「治験参加者向け情報」リーフレットと電子「インフォームド コンセント」フォームを提供する

試験への参加 (訪問 No.0 - V0):):

• センター（治験責任医師）と個人との間で電子情報と意思表示を交換することにより、治験に参加するためのインフォームド コンセントを取得すること。 COVID-19の流行リスクの期間中の直接接触を制限する

試験への参加 (訪問 No.1 - V1):

• 治験責任医師と対象者の電話連絡 (V0 の翌日または同日中に直接)
• 包含および除外基準、人口統計学的特徴、健康状態、および以前のBCGワクチン接種に関する履歴取得による被験者の遠隔検証）
• 現在の流行の推奨に従って、RT23テストの日付（場所、日、時間）を設定して、研究チームと被験者の間の直接的な接触の数を最小限に抑えます
• 訪問後、治験責任医師は得られた情報を e-CRF システムに入力します。 訪問に関する詳細と収集される情報の範囲は、V1 および V0/1 カードに含まれます。
• 訪問後、治験責任医師はその結果を医療文書と e-CRF システムに入力します。

RT 23 テストの実行 (No.2 - V2 にアクセス):

• 対象者の健康状態を確認するための電話連絡に続く直接連絡
• 検温（非接触体温計）、SARS-CoV-2抗体およびサイトカインレベルの測定のための採血（5ml）
• 被験者の左前腕のBCGワクチン接種後の傷跡の写真（外観の詳細なし）。写真は、特定の主題に割り当てられた番号で電子ドキュメントに保存されます
• RT 23 トライアルの開始
• 書面によるインフォームド コンセント フォーム、参加者カード、および連絡先カード、体温計、および妊娠検査 (女性) を密封されたプラスチック封筒に入れて被験者に提供します。
• 訪問は、感染症部門で施行されている手順に従って実施されます
• 3 回目の訪問の日付 (日時) の設定 - 72 時間後
• 訪問後、治験責任医師はその結果を医療文書と e-CRF システムに入力します。

RT23テストリーディングとBCG-10ワクチン接種（訪問No.3-V3）

• 被験者の健康状態を確認するための電話連絡が先行する直接訪問
• 訪問の前に、女性被験者は午前中に妊娠検査を行います。肯定的な結果が得られた人は試験から除外されます
• 温度測定（非接触温度計）
• 訪問は、感染症部門で施行されている手順に従って実施されます。
• 来院 2 中のツベルクリン検査の読み取り (基準に従って)、被験者の左腕の検査後の硬結の写真撮影 (文書化の目的で)、外観の詳細はありません。写真は、特定の研究対象に与えられた番号が付けられた電子文書に保存されます。

肯定的な主題:

• グループIに割り当てられ、無作為化されておらず、結核の予防接種を受けていません
• -治験が完了するまで（最後の被験者の訪問日から3か月）、「電話連絡先カード」に同意して、毎週の遠隔医療フォローアップを受けます。フォローアップは、調査チームのメンバーである調査員によって実施され、訪問 3 には参加しません。
• ＲＴ２３検査が強陽性の結果／硬結直径＞１５ｍｍ／を示した場合、被験者はかかりつけの医師に連絡して肺外来診療所への紹介を得るように通知される。

否定的な主題:

• 医師（治験責任医師）による予防接種前の健康診断を受ける
• e-CRF IT システムによって、BCG-10 を投与されたグループ II またはプラセボ グループ III (コントロール) にリモートで無作為化されます。 被験者は、彼/彼女が所属するグループについて知らされてはなりません
• 適切な専門的経験を持つ訓練を受けた看護師によって行われる皮内注射でBCG-10またはプラセボを受ける
• 治験が完了するまで（最後の被験者の来院日から 3 か月）、「電話連絡先カード」に従って、来院 3 に関与していない治験責任医師によって実施される毎週の遠隔医療観察を受ける訪問 2 (V2) および 3 (V3) に参加する (医師および看護師) (非盲検スタッフとして) は、被験者とのさらなる接触および試験への参加から除外されます。

訪問後、治験責任医師はその結果を医療文書と e-CRF システムに入力します。

訪問3の医療記録（書面および電子）では、無作為化の結果は開示されていません。

3 回目の来院後、被験者をグループ II と III に分ける (無作為化) ことは、別個の書面による記録にのみ記録されます。訪問 2 と 3 に参加した医師は、訪問 3 の終了後に文書を主要センターに送信します。そこで文書は保管され、盲目の人員のアクセスから完全に保護されます。

採血 - 訪問番号 4 (V4):

• 訪問 3 から 6 ～ 8 週間以内に、サイトカインのレベルを測定するために 5 ml の血液サンプルを採取するために、すべての被験者を電話で主治医が指定した場所に招待します。
• 採血は、主任研究者が任命した研究チームのメンバーによって行われます
• 訪問後、調査員はその結果を e-CRF システムに入力します。

採血 - 訪問番号 5 (V5):

• 訪問 3 の 3 か月後、すべての被験者は、SARS-CoV-2 IgG 抗体とサイトカインレベルを測定するために 5 ml の血液サンプルを採取するために、主任研究員が指定した場所に電話で招待されます。
• 採血は、主任研究者が任命した研究チームのメンバーによって行われます
• 訪問後、治験責任医師はその結果を医療文書と e-CRF システムに入力します。

リモート電話訪問

• 訪問 3 (V3) と訪問 5 (V5) の間の 3 か月間、週に 1 回実施。この訪問中、医師 (研究チームのメンバー) は添付の電話連絡先カードに従って質問をします。

介入訪問

• 電話の連絡先カードで特定された症状がSARS-CovV-2感染の可能性を示しているように見える場合、訪問3と訪問5の間に実施されます。
• 治験対象者は、毎週の遠隔医療観察を実施している治験責任医師に電話で連絡し、健康状態の電話評価中にスコア 3 が得られた場合、移動チームが対象者に配備されます
• 救急車は被験者の鼻咽頭から綿棒を採取し、サイトカイン測定のために 5 ml の血液を採取して、このウイルスまたはその他の感染を確認します。 訪問は被験者の居住地で実施され、収集された材料はそれぞれの分析研究所に届けられます
• 訪問後、調査員はその結果を医療文書とe-CRFシステムに入力します

さらに、

• 各被験者は、年中無休 24 時間電話で研究センターに連絡することができます
• 各被験者は、いつでも治験を辞退することができます。
• 被験者との電話連絡が不可能な場合、研究チームは、被験者が指定した予備の連絡先を使用するか、被験者が通院している病院に連絡することができます
• 被験者が試験中にCOVID-19の症状を発症した場合、一般的に適用される規則を遵守する必要があります
• 研究の終わりに、グループIIおよびIIIのすべての被験者は、BCG-10またはプラセボを受け取ったかどうかを（個別かつ内密に）通知されます
• 予備的な結果が追加のBCGワクチン接種の重要な利点を示している場合、BCG-10の追加用量がすべてのワクチン接種を受けていない被験者に提供されます.

統計分析 統計分析は、MedCalc v17.7 ソフトウェアを使用して実施されます。 量的変数は、算術平均と標準偏差 (正規分布を持つ変数) または中央値と四分位範囲 (非正規分布/歪んだ分布を持つ変数) として表示されます。 分布は、Shapiro-Wilk 検定を使用して評価されます。 質的変数は、絶対値とパーセンテージで表示されます。 量的変数のグループ間の差異は、スチューデントの t 検定または分散分析 (独立したサンプル、正規分布の変数)、およびマン-ホイットニーの U またはクラスカル-ウォリスのテスト (独立したサンプル、歪んだ変数) によって評価されます。 .

ANOVA または Kruskal-Wallis 検定に基づいて有意なグループ間差異が実証された場合、事後分析が実行されます。 量的従属変数の差の有意性は、従属サンプルのスチューデント t 検定または分散分析のノンパラメトリック同等物、またはウィルコクソンの符号付き順位検定またはフリードマンの順位検定 (グループ数と分布に応じて) を適用して評価されます。 ）。 関連のない質的変数については、カイ二乗検定またはフィッシャーの正確確率検定が使用され、関連する変数についてはマクネマーの検定が適用されます。 質的変数間の相関は、ピアソン相関分析またはスピアマンの順位相関を使用して分析されます。 品質二分変数の選択された定性的依存関係について、オッズ比 (または相対危険因子) とその 95% 信頼区間が計算されます。 単純な分析の結果は、ロジスティック回帰モデルや重回帰分析などの高度な統計分析手法の基礎となります。 モデルには、単純な分析で p<0.1 の変数が含まれます。上記のモデルに含まれます。 さらに、オッズ比と 95% 信頼区間 (ロジスティック回帰) または回帰係数とその標準誤差 (重回帰) が推定されます。 最後に、p<0.05 は統計的に有意と見なされます。

試験対象の最小数:

A/ α=0.05 で測定精度が 5% の場合、個人の 50% がツベルクリン検査結果が陰性であると仮定すると、少なくとも 384 人の被験者 (~400) のグループを募集する必要があります。 ツベルクリン検査の開始から測定までの間に対象者が 10% 減少すると仮定すると、ツベルクリン検査を受けるグループには少なくとも 450 人が含まれるはずです。

B/ α=0.05 が予想される場合にエンドポイントの発生 (疾患) に 10% の差があると仮定すると、各グループの少なくとも 193 人 (~200) を検査する必要があります。 10% のフォローアップの損失を考慮すると、各グループ (研究および対照) には少なくとも 220 人が含まれる必要があります。

C/ 結論として、上記のすべての計算を考慮すると、少なくとも 880 人 (～900 人) を試験に含める必要があります。 被験者の 10% が治験に参加するためのインフォームド コンセントを与えないことを考えると、少なくとも 990 人 (~1000) をプロジェクトに招待する必要があります。

注: 最後の被験者を含めてから 6 週間後、各グループの重篤な有害事象 (SAE) の数を分析して、フォローアップを続けるか、ワクチン接種を受けていないすべての人に BCG ワクチンを投与するかを決定します。科目。

分析されたデータ:

1. 研究グループの発生率と死亡率

2. さらに：

   • 文書化されたSARS-CoV-2感染
   • 症状の持続時間
   • 症状の種類と頻度
   • 家庭内隔離の平均期間

   • 体温が 37.5℃以上で、次の範囲で維持されます。

     1. 37.5C-38.0C
     2. 38.1C-39.0C
     3. 39℃以上
   • 入院の場合：ICU滞在の可能性、人工呼吸器治療、合併症、死亡を含む治療期間。

3. グループの特徴:

   • 組み入れ日（治験に参加するためのインフォームドコンセントに署名した日）
   • 年齢（生年月日）
   • 性別
   • 体重、身長、BMI
   • 居住州（Podkarpackie、Małopolska、Silesian、Mazovian）
   • 職場（部門、ER、外来診療所、分析検査室）
   • 専門職（医師、看護師、助産師、救急救命士、臨床検査技師、栄養士、電気放射線技師、理学療法士、看護師）
   • 月間労働時間、パンデミック時の仕事数
   • シフト勤務（YES/NO）
   • 患者との直接接触時間の割合 (4 つの間隔 <25%、25-50%、50-75%、>75%)
   • 心血管疾患: 高血圧、虚血性心疾患、心筋梗塞後の状態、心房細動、慢性心不全、その他 - どれ?
   • 呼吸器疾患: 喘息、慢性閉塞性肺疾患 (COPD)、間質性肺疾患、その他-どれ?
   • 神経系の病気: てんかん、脳卒中後の状態、多発性神経障害、その他 - どれ?
   • 変形性関節系の疾患: 変形性関節症、関節リウマチ、その他-どれ?
   • 胃腸系の病気: 肝疾患 - リストアップ、腸疾患 - リストアップ、膵臓疾患 - リストアップ、その他: どれ?
   • 腎臓病: 慢性腎臓病、腎臓結石、その他 - どれ?
   • 糖尿病: タイプ 1;タイプ 2: ダイエット/インスリン?
   • 自己免疫疾患：どれ？
   • 他の慢性疾患：どれ？
   • 腫瘍性疾患：どれ？どのように扱われますか？ いつ？
   • 喫煙: パックイヤー? 電子タバコ：何年？
   • アレルギー：どれ？
   • 今日までBCG接種。

試験中の臨床検査：

1. 来院時の標準計画血液検査 2 (RT23 テストの実行) - 5 ml の血液の採取 (SARS-CoV-2 IgG 抗体の存在の決定、細胞性免疫を調節するサイトカインのレベルの決定 - 以下、サイトカインレベル）
2. BCG 接種後 6 ～ 8 週間以内に、サイトカイン レベルを測定するために 5 ml の血液を採取します。
3. フォローアップの完了後（最後の研究参加者が含まれてから3か月後）、5 mlの血液の収集（IgG抗体レベル、SARS-CoV-2ウイルス、およびサイトカインレベルの測定用）。

4. COVID-19 の症状が被験者に発生した場合:

   1. 入院の対象となる被験者は、COVID-19 のために緊急 (緊急) に入院し、病院で施行されている手順に従って検査されます。さらに、各被験者は、治験への参加に関する情報を含む識別子（IDに類似）と、被験者の世話をする担当者へのリクエストを受け取り、研究チームに通知し、サンプルを確保します（サイトカイン測定用の血液5mlと綿棒SARS-CovV-2 遺伝物質検査のための鼻咽頭から)

   2. 感染を示唆する症状を伴うが入院を必要としない被験者の場合、症状とその期間が記録され、介入訪問中にサイトカイン測定のために5 mlの血液がサンプリングされ、鼻咽頭スワブが採取されますSARS-CoV-2 遺伝物質が存在するかどうかをテストするため。 材料は、安全手順に従って被験者の自宅で収集されます。

      臨床検査の方法論 SARS-CoV-2 IgG 抗体およびサイトカインレベルを測定するための血液検査が実施されます。

      手順 - 材料の収集と実験室への輸送

      • サイトカインおよび/またはIgGレベルを評価するためのRT-qPCR検査および採血を使用したSARS CoV-2遺伝物質検査のための鼻咽頭スワブの採取

      試験終了の基準

      そのプログラムによると、この試験は、3回目の訪問日（ワクチンの投与）から5回目の訪問日（IgG SARS-CoV-2抗体およびサイトカインの測定のための採血）までの3か月間続きます。レベル）。

      今後 15 か月間、被験者は研究チームに、入院の可能性やその他の予期せぬ、突然の、または重大な健康状態の変化に関する情報を電話で提供するよう求められます。

      試験は、最後の被験者の最後の訪問の後、血清学的および遺伝子検査（PCR-SARS）の結果が利用可能になった後、開始から約8か月後に完了します。

      被験者から報告された可能性のある SAE の観察は、試験開始から 18 か月後に完了します。