Ensayo clínico que evalúa el efecto de la vacuna BCG sobre la incidencia y la gravedad de las infecciones por SARS-CoV-2 entre los profesionales de la salud durante la pandemia de COVID-19 en Polonia

Diseño de prueba:

El ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo se llevará a cabo en cinco centros: Rzeszów, Kraków, Katowice, Varsovia (2 centros) en un grupo de 1000 voluntarios, trabajadores de la salud (médicos, enfermeras, matronas, paramédicos, laboratorio diagnosticadores, técnicos en electrorradiología, fisioterapeutas, nutricionistas y camilleros), tanto mujeres como hombres con edad ≥25 años y empleados en establecimientos de salud de las ciudades y provincias mencionadas.

Duración prevista del juicio:

2-4 semanas - reclutamiento, inclusión en el ensayo, prueba RT 23, vacunación con BCG-10 3 meses - observación después de la vacunación 18 meses, calculados a partir de la fecha de inicio del ensayo (visita n. "0"); durante este período, los sujetos deben proporcionar al Equipo de Investigación información telefónica sobre posibles hospitalizaciones y otros cambios inesperados, repentinos o significativos en la salud.

Período de contratación:

Enviar invitaciones para participar en el ensayo a los profesionales de la salud involucrados, así como proporcionar a los sujetos folletos de "Información para los participantes del ensayo" y formularios electrónicos de "Consentimiento informado"

Inclusión en el ensayo (visita No.0 - V0):):

• obtener el consentimiento informado para participar en el ensayo mediante el intercambio de información electrónica y declaraciones de intenciones entre el centro (investigador) y el individuo que declara su disposición a participar en la investigación con doble verificación de la identidad del sujeto /correo electrónico+SMS/, que tiene por objeto para limitar los contactos directos durante el período de riesgo de epidemia de COVID-19

Inclusión en el ensayo (visita No.1 - V1):

• Contacto telefónico investigador-sujeto (en los días siguientes a V0 o directamente durante el mismo día)
• verificación remota del sujeto según los criterios de inclusión y exclusión, toma de antecedentes sobre características demográficas, estado de salud y vacunación previa con BCG)
• establecer la fecha de la prueba RT23 (lugar, día, hora) para minimizar el número de contactos directos entre el equipo de investigación y los sujetos, de acuerdo con las recomendaciones epidemiológicas vigentes
• después de la visita, el investigador ingresa la información obtenida en el sistema e-CRF. Los detalles relativos a la visita y el alcance de la información recopilada se incluirán en las tarjetas V1 y V0/1.
• después de la visita, el investigador ingresa sus resultados en la documentación médica y el sistema e-CRF.

Ejecutando la prueba RT 23 (visita No.2 - V2):

• contacto directo después del contacto telefónico para confirmar el estado de salud del sujeto
• medición de temperatura (termómetro sin contacto), muestreo de sangre (5 ml) para determinaciones de anticuerpos IgG SARS-CoV-2 y niveles de citoquinas
• fotografiar las cicatrices después de la vacunación con BCG en el antebrazo izquierdo del sujeto (sin los detalles de apariencia); las fotografías se almacenan en la documentación electrónica con el número asignado a un tema en particular
• Iniciación del ensayo RT 23
• proporcionar al sujeto el formulario de consentimiento informado por escrito, la tarjeta de participante, así como la tarjeta de contactos, el termómetro y la prueba de embarazo (mujeres) en un sobre de plástico sellado
• la visita se realizará de acuerdo con los procedimientos vigentes en los departamentos de enfermedades infecciosas
• fijar la fecha (fecha y hora) de la tercera visita- después de 72 horas
• después de la visita, el investigador ingresará sus resultados en la documentación médica y el sistema e-CRF.

Lectura de prueba RT23 y vacunación BCG -10 (visita No.3-V3)

• la visita directa, precedida del contacto telefónico para confirmar el estado de salud del sujeto
• antes de la visita, las sujetos femeninas realizan una prueba de embarazo en horas de la mañana; aquellos con resultados positivos son excluidos del ensayo
• medición de temperatura (termómetro sin contacto)
• la visita se realizará de acuerdo con los procedimientos vigentes en los departamentos de enfermedades infecciosas.
• lectura de la prueba de tuberculina realizada durante la visita 2 (según criterios) y fotografía de la induración posterior a la prueba en el brazo izquierdo del sujeto (con fines de documentación), sin detalles de apariencia; las fotos se almacenan en la documentación electrónica marcada con el número asignado a un tema de estudio en particular.

Sujetos positivos:

• están asignados al Grupo I, no son aleatorizados y no están vacunados contra la tuberculosis
• son sometidos a un seguimiento médico remoto semanal de acuerdo con la "tarjeta de contacto telefónico" hasta la finalización del ensayo (3 meses a partir de la fecha de la visita 3 del último sujeto); los seguimientos son realizados por el investigador, miembro del equipo de investigación, que no participa en la visita 3;
• cuando la prueba RT23 indica un resultado fuertemente positivo /diámetro de induración > 15 mm/, se informa al sujeto que se comunique con su médico de familia para obtener una derivación a una clínica pulmonar ambulatoria.

Sujetos negativos:

• someterse a un examen físico antes de la vacunación realizado por el médico (investigador)
• son aleatorizados de forma remota por el sistema de TI e-CRF al Grupo II que recibe BCG-10 o al Grupo III de placebo (control). El sujeto no debe ser informado sobre el grupo al que pertenece
• recibir BCG-10 o un placebo en inyecciones intradérmicas realizadas por una enfermera capacitada con la experiencia profesional adecuada
• someterse a observaciones médicas remotas semanales realizadas por el investigador no involucrado en la visita 3, de acuerdo con la "tarjeta de contacto telefónico", hasta la finalización del ensayo (3 meses a partir de la fecha de la visita 3 del último sujeto) Debido a la ceguera del ensayo, el equipo (un médico y una enfermera) que participan en las visitas 2 (V2) y 3 (V3) (como personal no cegado) están excluidos de otros contactos con los sujetos del ensayo y de participar en el ensayo.

Después de la visita, el investigador ingresa sus resultados en la documentación médica y en el sistema e-CRF.

En la historia clínica de la visita 3 (escrita y electrónica) no se divulga el resultado de la aleatorización.

Después de la visita 3, la división de sujetos en los Grupos II y III (aleatorización) se registra solo en registros escritos separados; el médico que participa en la visita 2 y 3 envía la documentación al centro de referencia después del final de la visita 3, donde se almacena y se protege completamente contra el acceso de personal ciego.

Extracción de sangre - visita No. 4 (V4):

• dentro de las 6-8 semanas posteriores a la visita 3, todos los sujetos son invitados por teléfono al lugar designado por el Investigador Principal para tomar muestras de sangre de 5 ml para determinar los niveles de citoquinas
• la extracción de sangre la lleva a cabo un miembro del equipo de investigación designado por el investigador principal
• después de la visita, el investigador ingresa sus resultados en el sistema e-CRF.

Extracción de sangre - visita No. 5 (V5):

• tres meses después de la visita 3, todos los sujetos son invitados por teléfono al lugar designado por el Investigador Principal para tomar muestras de sangre de 5 ml para determinar los niveles de anticuerpos IgG y citoquinas contra el SARS-CoV-2
• la extracción de sangre la lleva a cabo un miembro del equipo de investigación designado por el investigador principal
• después de la visita, el investigador ingresa sus resultados en la documentación médica y el sistema e-CRF.

Visita telefónica remota

• realizado durante un período de tres meses entre la visita 3 (V3) y la visita 5 (V5), una vez por semana; durante esta visita, el médico (miembro del equipo de investigación) hace preguntas de acuerdo con la tarjeta de contacto telefónica adjunta.

visita intervencionista

• se realizará entre la visita 3 y la visita 5, cuando los síntomas determinados en la ficha telefónica de contacto parezcan indicar una posible infección por SARS-CovV-2.
• el sujeto del ensayo contacta por teléfono con el investigador realizando una observación médica remota semanal, y si se obtiene una puntuación de 3 durante la evaluación telefónica de la salud, el equipo móvil se despliega hacia el sujeto
• la ambulancia toma un hisopo de la nasofaringe del sujeto y recolecta 5 ml de sangre para las determinaciones de citoquinas para confirmar la infección por este virus o no. La visita se realizará en el lugar de residencia del sujeto y el material recolectado será entregado al respectivo laboratorio analítico.
• después de la visita, el investigador ingresará sus resultados en la documentación médica y el sistema e-CRF

Además,

• cada sujeto puede comunicarse con el centro de investigación por teléfono las 24 horas del día, los 7 días de la semana
• cada sujeto puede retirarse del ensayo en cualquier momento.
• cuando el contacto telefónico con el sujeto sea inviable, el equipo de investigación podrá utilizar el contacto de reserva indicado por el sujeto o contactar con el hospital que atiende al sujeto
• si el sujeto desarrolla los síntomas de COVID-19 durante el ensayo, debe cumplir con las reglas generalmente aplicables
• al final del estudio, todos los sujetos de los grupos II y III serán notificados (individual y confidencialmente) si han recibido BCG-10 o placebo
• cuando un resultado preliminar indique los beneficios significativos de la vacunación adicional con BCG, se ofrecerá una dosis adicional de BCG-10 a todos los sujetos no vacunados.

Análisis estadístico El análisis estadístico se realizará utilizando el software MedCalc v17.7. Las variables cuantitativas se presentarán como media aritmética y desviación estándar (variables con distribución normal) o mediana y rango intercuartílico (variables con distribución no normal/distribución sesgada). La distribución se evaluará mediante la prueba de Shapiro-Wilk. Las variables cualitativas se presentarán en valor absoluto y porcentaje. Las diferencias intergrupos para variables cuantitativas se evaluarán mediante la prueba t de Student o análisis de varianza (muestras independientes, variables con distribución normal), y la prueba U de Mann-Whitney o Kruskal-Wallis (muestras independientes, variables asimétricas) .

En los casos en que se hayan demostrado diferencias significativas entre grupos con base en el ANOVA o la prueba de Kruskal-Wallis, se realizará un análisis post-hoc. La significación de las diferencias para las variables dependientes cuantitativas se evaluará aplicando la prueba de la t de Student para muestras dependientes o el equivalente no paramétrico del análisis de varianza, o la prueba de los rangos con signo de Wilcoxon o de los rangos de Friedman (dependiendo del número de grupos y de la distribución). ). Para variables cualitativas no relacionadas se utilizará la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher, mientras que para variables relacionadas se aplicará la prueba de McNemar. La correlación entre variables intercualitativas se analizará utilizando el análisis de correlación de Pearson o la correlación de rangos de Spearman. Para las dependencias cualitativas seleccionadas de las variables dicotómicas de calidad, se calcularán las razones de probabilidad (o factores de riesgo relativo) y sus intervalos de confianza del 95%. Los resultados de análisis simples serán la base para métodos de análisis estadístico avanzados, es decir, modelos de regresión logística o análisis de regresión múltiple. Los modelos incluirán variables con p<0,1 en análisis simple se incluirán en los modelos mencionados anteriormente. Además, se estimarán las razones de probabilidad junto con los intervalos de confianza del 95% (regresión logística) o los coeficientes de regresión con su error estándar (regresión múltiple). Finalmente, p<0,05 se considerará estadísticamente significativo.

Número mínimo de sujetos de prueba:

A/ Asumiendo que el 50% de los individuos tienen resultados negativos en la prueba de tuberculina cuando alfa=0.05 y precisión de medición=5%, se debe reclutar un grupo de al menos 384 sujetos (~400). Suponiendo una pérdida del 10 % de sujetos entre el inicio y la lectura de la prueba de la tuberculina, el grupo sometido a la prueba de la tuberculina debe contener al menos 450 personas.

B/ Suponiendo una diferencia del 10 % en la ocurrencia del punto final (enfermedad) cuando se espera alfa = 0,05, se deben examinar al menos 193 individuos en cada grupo (~200). Dada la pérdida de seguimiento del 10 %, cada grupo (estudio y control) debe incluir al menos 220 personas.

C/ En conclusión, considerando todos los cálculos anteriores, al menos 880 individuos (~900) deberían incluirse en el ensayo. Dado que el 10% de los sujetos no darán su consentimiento informado para participar en el ensayo, se debe invitar al proyecto a al menos 990 personas (~ 1000).

Nota: Seis semanas después de la inclusión del último sujeto, se analizará el número de eventos adversos graves (SAE) en cada grupo para decidir si continuar con el seguimiento o administrar la vacuna BCG a todos los no vacunados. asignaturas.

Datos analizados:

1. Tasas de incidencia y defunciones en el grupo de estudio

2. Además:

   • infección documentada por SARS-CoV-2
   • duración de los síntomas
   • tipos de sintomas y su frecuencia
   • duración promedio del aislamiento doméstico

   • mantenimiento de la temperatura corporal ≥37,5oC, en los rangos de:

     1. 37.5C-38.0C
     2. 38.1C-39.0C
     3. más de 39C
   • en caso de hospitalización: duración del tratamiento, incluyendo posible estancia en UCI, terapia ventilatoria, complicaciones, muerte.

3. características del grupo:

   • fecha de inclusión (fecha de firma del consentimiento informado para participar en el ensayo)
   • edad (mes, año de nacimiento)
   • género
   • peso corporal, altura, IMC
   • provincia de residencia (Podkarpackie, Małopolska, Silesian, Mazovian)
   • lugar de trabajo (departamento, urgencias, clínica ambulatoria, laboratorio analítico)
   • profesión (médico, enfermera, matrona, paramédico, laboratorista, nutricionista, técnico en electrorradiología, fisioterapeuta, camillero)
   • horas de trabajo por mes, número de puestos de trabajo durante la pandemia
   • turnos de trabajo (SI/NO)
   • porcentaje de horas de contacto directo con el paciente (cuatro intervalos <25%, 25-50%, 50-75%, >75%)
   • enfermedades cardiovasculares: hipertensión, cardiopatía isquémica, post-infarto de miocardio, fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca crónica, otras - ¿cuáles?
   • enfermedades respiratorias: asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad pulmonar intersticial, otras, ¿cuáles?
   • enfermedades del sistema nervioso: epilepsia, post-ictus, polineuropatía, otras- ¿cuáles?
   • enfermedades del sistema osteoarticular: artrosis, artritis reumatoide, otras- ¿cuáles?
   • enfermedades del sistema gastrointestinal: enfermedades hepáticas- enumerarlas, enfermedades intestinales- enumerarlas, enfermedades pancreáticas- enumerarlas, otras: ¿cuáles?
   • enfermedad renal: enfermedad renal crónica, cálculos renales, otros- ¿cuáles?
   • diabetes: tipo 1; tipo 2: ¿dieta/insulina?
   • Enfermedades autoinmunes: ¿cuáles?
   • otras enfermedades crónicas: ¿cuáles?
   • enfermedades neoplásicas: ¿cuáles? como se trata? ¿cuando?
   • fumar: paquete-año? Cigarrillos electrónicos: ¿años?
   • alergias: ¿cuáles?
   • Vacunas BCG hasta el día de hoy.

Pruebas de laboratorio durante el juicio:

1. análisis de sangre estándar planificado durante la visita 2 (realización de la prueba RT23) - extracción de 5 ml de sangre (determinación de la presencia de anticuerpos IgG contra el SARS-CoV-2, determinación del nivel de citoquinas que regulan la inmunidad celular - en lo sucesivo, el nivel de citoquinas)
2. dentro de las 6-8 semanas posteriores a la vacunación con BCG, extracción de 5 ml de sangre para determinar el nivel de citoquinas
3. después de la finalización de los seguimientos (3 meses después de la inclusión del último participante del estudio), extracción de 5 ml de sangre (para la determinación de los niveles de anticuerpos IgG, virus SARS-CoV-2 y niveles de citoquinas).

4. si se presentan síntomas de COVID-19 en el sujeto:

   1. el sujeto elegible para hospitalización será hospitalizado de urgencia (emergentemente) debido a COVID-19 y examinado de acuerdo con los procedimientos vigentes en el hospital; además, cada sujeto recibirá un identificador (similar a ID) con información sobre la participación en el ensayo y una solicitud al personal que asuma el cuidado del sujeto para informar al equipo de investigación y obtener muestras (5 ml de sangre para la determinación de citocinas y un hisopo). de la nasofaringe para la prueba de material genético SARS-CovV-2)

   2. en el caso del sujeto no elegible para hospitalización con síntomas sugestivos de infección pero que no requiera hospitalización, se anotarán los síntomas y su duración y durante la visita de intervención se tomarán 5 ml de sangre para determinaciones de citoquinas y se tomará un hisopado nasofaríngeo para probar si el material genético del SARS-CoV-2 está presente o no. El material se recogerá en el domicilio del sujeto de acuerdo con el procedimiento de seguridad.

      Metodología de las pruebas de laboratorio Se realizarán análisis de sangre de laboratorio para determinaciones de anticuerpos IgG contra el SARS-CoV-2 y niveles de citoquinas.

      Procedimiento - recolección y transporte de material al laboratorio preparándolo para el banco

      • Recolección de hisopos nasofaríngeos para pruebas de material genético de SARS CoV-2 mediante la prueba RT-qPCR y muestreo de sangre para evaluar los niveles de citoquinas y/o IgG

      Criterios para la finalización del juicio

      Según su programa, el ensayo tendrá una duración de 3 meses desde la fecha de la visita N° 3 (administración de la vacuna) hasta la fecha de la visita 5 (recolección de sangre para determinaciones de anticuerpos IgG SARS-CoV-2 y citoquinas). niveles).

      Durante los próximos 15 meses, se les pedirá a los sujetos que proporcionen al Equipo de Investigación información telefónica sobre posibles hospitalizaciones y otros cambios inesperados, repentinos o significativos en su salud.

      El ensayo se completará tras la última visita del último sujeto y tras disponer de los resultados de las pruebas serológicas y genéticas (PCR-SARS), aproximadamente 8 meses después de su inicio.

      La observación de posibles SAEs informados por los sujetos se completará 18 meses después del inicio del ensayo.