Klinisk prövning som utvärderar effekten av BCG-vaccination på förekomsten och svårighetsgraden av SARS-CoV-2-infektioner bland sjukvårdspersonal under covid-19-pandemin i Polen

Testdesign:

Den multicenter, randomiserade, dubbelblinda placebokontrollerade studien kommer att genomföras i fem centra: Rzeszów, Kraków, Katowice, Warszawa (2 centra) i en grupp på 1 000 frivilliga, vårdpersonal (läkare, sjuksköterskor, barnmorskor, ambulanspersonal, laboratorier) diagnostiker, elektroradiologitekniker, sjukgymnaster, nutritionister och vårdpersonal), både kvinnor och män i åldern ≥25 år och anställda på vårdinrättningar i ovan nämnda städer och provinser.

Planerad varaktighet för rättegången:

2-4 veckor -rekrytering, inkludering i försöket, RT 23-testning, BCG-10-vaccination 3 månader - observation efter vaccination 18 månader, räknat från datumet för försöksstart (besöksnr. "0"); under denna period ska försökspersonerna ge forskargruppen telefoninformation om eventuella sjukhusinläggningar och andra oväntade, plötsliga eller betydande förändringar i hälsan.

Rekryteringsperiod:

Skicka inbjudningar att delta i prövningen till de inblandade hälso- och sjukvårdspersonalen samt förse försökspersonerna med broschyrer "Information för prövningsdeltagare" och elektroniska "Informerat samtycke"-formulär

Inkludering i försöket (besök nr. 0 - V0):):

• inhämta informerat samtycke att delta i rättegången genom utbyte av elektronisk information och avsiktsförklaringar mellan centrum (utredare) och individen som förklarar sig beredd att delta i forskning med dubbel verifiering av ämnesidentitet /e-post+SMS/, vilket är avsett att begränsa direkta kontakter under perioden med risk för covid-19-epidemi

Inkludering i försöket (besök nr 1 - V1):

• Telefonkontakt med utredare (dagarna efter V0 eller direkt under samma dag)
• fjärrverifiering av försökspersonen enligt inklusions- och uteslutningskriterierna, historia angående demografiska egenskaper, hälsostatus och tidigare BCG-vaccinationer)
• ställa in datumet för RT23-testet (plats, dag, tid) för att minimera antalet direkta kontakter mellan forskargruppen och försökspersonerna, i enlighet med de aktuella epidemirekommendationerna
• efter besöket lägger utredaren in den information som erhållits i e-CRF-systemet. Uppgifterna om besöket och omfattningen av den insamlade informationen ska finnas på V1- och V0/1-kort.
• efter besöket lägger utredaren in sina resultat i den medicinska dokumentationen och e-CRF-systemet.

Kör RT 23-testet (besök nr 2 - V2):

• direktkontakt efter telefonkontakt för att bekräfta patientens hälsotillstånd
• temperaturmätning (beröringsfri termometer), blodprovstagning (5 ml) för bestämning av IgG SARS-CoV-2-antikroppar och cytokinnivåer
• fotografering av ärren efter BCG-vaccination på patientens vänstra underarm (utan detaljer om utseende); fotografierna lagras i den elektroniska dokumentationen med det nummer som tilldelats ett visst motiv
• RT 23-försöksinitiering
• förse försökspersonen med skriftligt informerat samtycke, deltagarkort, samt kontaktkort, termometer och graviditetstest (kvinnor) i ett förseglat plastkuvert
• besöket kommer att genomföras i enlighet med gällande förfaranden på avdelningar för infektionssjukdomar
• ställa in datum (datum och tid) för det tredje besöket - efter 72 timmar
• efter besöket kommer utredaren att lägga in sina resultat i den medicinska dokumentationen och e-CRF-systemet.

RT23-testavläsning och BCG -10-vaccination (besök nr.3-V3)

• det direkta besöket, föregås av telefonkontakten för att bekräfta patientens hälsotillstånd
• före besöket utför de kvinnliga försökspersonerna ett graviditetstest på morgontimmarna; de med positiva resultat exkluderas från försöket
• temperaturmätning (beröringsfri termometer)
• besöket kommer att genomföras i enlighet med gällande förfaranden på avdelningar för infektionssjukdomar.
• avläsning av tuberkulintestkörningen under besök 2 (enligt kriterierna) och fotografering av indurationen efter testet på patientens vänstra arm (för dokumentationsändamål), inga utseendedetaljer; bilderna lagras i den elektroniska dokumentationen märkt med det nummer som ges till ett visst studieämne.

Positiva ämnen:

• är hänförda till grupp I, är inte randomiserade och är inte vaccinerade mot tuberkulos
• utsätts för en veckovis medicinsk distansuppföljning i överenskommelse med "telefonkontaktkortet" tills provet slutförts (3 månader från besöksdatum 3 för den sista försökspersonen); uppföljningarna utförs av utredaren, en medlem av forskargruppen, som inte deltar i besök 3;
• när RT23-testet indikerar ett starkt positivt resultat /indurationsdiameter > 15 mm/, informeras försökspersonen att kontakta sin husläkare för att få en remiss till en lungpoliklinik.

Negativa ämnen:

• genomgå en fysisk undersökning före vaccination utförd av läkaren (utredaren)
• är randomiserade på distans av e-CRF IT-systemet till grupp II som får BCG-10 eller till placebogrupp III (kontroll). Försökspersonen får inte informeras om vilken grupp han/hon tillhör
• få BCG-10 eller placebo i intradermala injektioner utförda av en utbildad sjuksköterska med lämplig yrkeserfarenhet
• genomgå veckovis medicinska distansobservationer utförda av utredaren som inte är inblandad i besök 3, enligt "telefonkontaktkortet", tills försöket avslutats (3 månader från datumet för besök 3 för den sista försökspersonen) På grund av försöksblindhet har teamet (en läkare och sjuksköterska) som deltar i besök 2 (V2) och 3 (V3) (som oblindad personal) är uteslutna från vidare kontakter med försökspersoner och från att delta i försöket.

Efter besöket lägger utredaren in sina resultat i den medicinska dokumentationen och e-CRF-systemet.

I journalerna för besök 3 (skriftligt och elektroniskt) avslöjas inte resultatet av randomiseringen.

Efter besök 3 registreras ämnesindelningen i grupp II och III (randomisering) endast i separata skriftliga journaler; läkaren som deltar i besök 2 och 3 skickar dokumentationen till det ledande centret efter avslutat besök 3, där den förvaras och är helt skyddad mot åtkomst av blindad personal.

Blodsamling - besök nr 4 (V4):

• inom 6-8 veckor efter besök 3 inbjuds alla försökspersoner per telefon till den plats som utsetts av huvudutredaren för att ta 5 ml blodprov för att fastställa nivåerna av cytokiner
• blodinsamlingen utförs av en medlem av forskargruppen som utsetts av huvudutredaren
• efter besöket lägger utredaren in sina resultat i e-CRF-systemet.

Blodsamling - besök nr 5 (V5):

• tre månader efter besök 3 inbjuds alla försökspersoner per telefon till den plats som utses av huvudutredaren för att ta 5 ml blodprover för att fastställa SARS-CoV-2 IgG-antikroppar och cytokinnivåer
• blodinsamlingen utförs av en medlem av forskargruppen som utsetts av huvudutredaren
• efter besöket lägger utredaren in sina resultat i den medicinska dokumentationen och e-CRF-systemet.

Telefonbesök på distans

• utförs under en period av tre månader mellan besök 3 (V3) och besök 5 (V5), en gång i veckan; under detta besök ställer läkaren (medlem i forskargruppen) frågor enligt det bifogade telefonkontaktkortet.

Interventionsbesök

• kommer att utföras mellan besök 3 och besök 5, när symtomen som fastställts i telefonkontaktkortet visar sig indikera en möjlig SARS-CovV-2-infektion.
• försökspersonen kontaktar utredaren per telefon som genomför en medicinsk distansobservation varje vecka, och om poängen 3 erhålls under telefonutvärderingen av hälsan, utplaceras det mobila teamet till försökspersonen
• ambulansen tar en pinne från patientens nasofarynx och samlar in 5 ml blod för cytokinbestämningar för att bekräfta infektionen med detta virus eller annat. Besöket kommer att genomföras på försökspersonens bostadsort och det insamlade materialet kommer att levereras till respektive analyslaboratorium
• efter besöket kommer utredaren att lägga in sina resultat i den medicinska dokumentationen och e-CRF-systemet

Dessutom,

• varje försöksperson kan kontakta forskningscentret per telefon 24 timmar om dygnet, 7 dagar i veckan
• varje försöksperson kan när som helst dra sig ur prövningen.
• när telefonkontakten med försökspersonen är omöjlig, kan forskargruppen använda reservkontakten som patienten anger eller kontakta sjukhuset som behandlar ämnet
• om försökspersonen utvecklar symtom på covid-19 under försöket måste han/hon följa de allmänt tillämpliga reglerna
• i slutet av studien kommer alla försökspersoner i grupp II och III att meddelas (individuellt och konfidentiellt) om de har fått BCG-10 eller placebo
• när ett preliminärt resultat indikerar de betydande fördelarna med ytterligare BCG-vaccination, kommer en extra dos av BCG-10 att erbjudas till alla icke-vaccinerade försökspersoner.

Statistisk analys Statistisk analys kommer att utföras med programvaran MedCalc v17.7. De kvantitativa variablerna kommer att presenteras som ett aritmetiskt medelvärde och standardavvikelse (variabler med normalfördelning) eller median- och interkvartilintervall (variabler med en icke-normalfördelning/en skev fördelning). Fördelningen kommer att bedömas med Shapiro-Wilk-testet. De kvalitativa variablerna kommer att presenteras som ett absolut värde och procent. Skillnaderna mellan grupperna för kvantitativa variabler kommer att utvärderas genom studentens t-test eller variansanalys (oberoende urval, variabler med normalfördelning) och Mann-Whitney U eller Kruskal-Wallis test (oberoende urval, skeva variabler) .

I de fall där signifikanta skillnader mellan grupper har påvisats baserat på ANOVA- eller Kruskal-Wallis-testet kommer en post-hoc-analys att utföras. Betydelsen av skillnader för kvantitativa beroende variabler kommer att bedömas med hjälp av Student t-test för beroende urval eller den icke-parametriska motsvarigheten till variansanalys, eller Wilcoxon signed-rank eller Friedman's rank test (beroende på antalet grupper och fördelningen ). För icke-relaterade kvalitativa variabler kommer chi-kvadrattestet eller Fishers exakta test att användas, medan McNemars test kommer att tillämpas för relaterade variabler. Korrelationen mellan interkvalitativa variabler kommer att analyseras med Pearsons korrelationsanalys eller Spearmans rangkorrelation. För utvalda kvalitativa beroenden för dikotoma kvalitetsvariabler kommer oddskvoterna (eller relativa riskfaktorer) och deras 95 % konfidensintervall att beräknas. Resultaten av enkla analyser kommer att ligga till grund för avancerade statistiska analysmetoder, det vill säga logistiska regressionsmodeller eller multipla regressionsanalyser. Modeller kommer att inkludera variabler med p<0,1 i enkel analys kommer att inkluderas i ovan nämnda modeller. Dessutom kommer oddskvoterna tillsammans med 95 % konfidensintervall (logistisk regression) eller regressionskoefficienter med deras standardfel (multipel regression) att uppskattas. Slutligen kommer p<0,05 att betraktas som statistiskt signifikant.

Minsta antal försökspersoner:

A/ Om vi ​​antar att 50 % av individerna har negativa tuberkulintestresultat när alfa=0,05 och mätprecision=5 %, bör en grupp på minst 384 försökspersoner (~400) rekryteras. Om man antar en 10 % förlust av försökspersoner mellan påbörjande och avläsning av tuberkulintestet, bör gruppen som utsätts för tuberkulintestet innehålla minst 450 personer.

B/ Om man antar en skillnad på 10 % i effektmåttsförekomst (sjukdom) när alfa=0,05 förväntas, bör minst 193 individer i varje grupp (~200) undersökas. Med tanke på förlusten av uppföljning på 10 % bör varje grupp (studie och kontroll) omfatta minst 220 individer.

C/ Sammanfattningsvis, med tanke på alla ovanstående beräkningar, bör minst 880 individer (~900) inkluderas i försöket. Med tanke på att 10 % av försökspersonerna inte kommer att ge sitt informerade samtycke till att delta i försöket, bör minst 990 individer (~1000) bjudas in till projektet.

Obs: Sex veckor efter inkluderingen av den sista patienten ska antalet allvarliga biverkningar (SAE) i varje grupp analyseras för att besluta om man ska fortsätta uppföljningen eller administrera BCG-vaccinet till alla icke-vaccinerade ämnen.

Analyserade data:

1. Incidens och dödsfall i studiegruppen

2. Dessutom:

   • dokumenterad SARS-CoV-2-infektion
   • symtomens varaktighet
   • typer av symtom och deras frekvens
   • genomsnittlig varaktighet av inhemsk isolering

   • bibehållande av kroppstemperatur ≥37,5oC, inom intervallen:

     1. 37,5°C-38,0°C
     2. 38,1C-39,0C
     3. mer än 39C
   • vid sjukhusvistelse: behandlingens längd, inklusive eventuell intensivvårdsvistelse, respiratorbehandling, komplikationer, dödsfall.

3. gruppegenskaper:

   • datum för inkludering (datum för undertecknande av informerat samtycke att delta i rättegången)
   • ålder (månad, födelseår)
   • kön
   • kroppsvikt, längd, BMI
   • bosättningsprovins (Podkarpackie, Małopolska, Schlesien, Mazovien)
   • arbetsplats (avdelning, akutmottagning, poliklinik, analyslaboratorium)
   • yrke (läkare, sjuksköterska, barnmorska, ambulansläkare, laboratoriediagnotiker, nutritionist, elektroradiologitekniker, sjukgymnast, ordningsvakt)
   • arbetstimmar per månad, antal jobb under pandemin
   • skiftarbete (JA/NEJ)
   • procentandel timmar av direktkontakt med patienten (fyra intervall <25%, 25-50%, 50-75%, >75%)
   • hjärt-kärlsjukdomar: högt blodtryck, ischemisk hjärtsjukdom, post-myokardinfarkt, förmaksflimmer, kronisk hjärtsvikt, andra - vilka?
   • luftvägssjukdomar: astma, kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL), interstitiell lungsjukdom, andra - vilka?
   • sjukdomar i nervsystemet: epilepsi, tillstånd efter stroke, polyneuropati, andra - vilka?
   • sjukdomar i artrossystemet: artros, reumatoid artrit, andra - vilka?
   • sjukdomar i mag-tarmsystemet: leversjukdomar - lista dem, tarmsjukdomar - lista dem, pankreassjukdomar - lista dem, andra: vilka?
   • njursjukdom: kronisk njursjukdom, njursten, andra - vilka?
   • diabetes: typ 1; typ 2: kost/insulin?
   • autoimmuna sjukdomar: vilka?
   • andra kroniska sjukdomar: vilka?
   • neoplastiska sjukdomar: vilka? hur behandlas? när?
   • rökning: förpackningsår? E-cigaretter: år?
   • allergier: vilka?
   • BCG-vaccinationer till denna dag.

Laboratorietester under försöket:

1. planerat standardblodprov under besök 2 (kör RT23-testet,) -uppsamling av 5 ml blod (bestämning av närvaron av SARS-CoV-2 IgG-antikroppar, bestämning av nivån av cytokiner som reglerar cellulär immunitet - nedan kallad cytokinnivå)
2. inom 6-8 veckor efter BCG-vaccination, insamling av 5 ml blod för bestämning av cytokinnivåer
3. efter avslutad uppföljning (3 månader efter att den sista studiedeltagaren inkluderades), uppsamling av 5 ml blod (för bestämning av IgG-antikroppsnivåer, SARS-CoV-2-virus och cytokinnivåer).

4. om covid-19-symtom uppträder hos patienten:

   1. patienten som är kvalificerad för sjukhusvistelse kommer att akut (nödläge) läggas in på sjukhus på grund av covid-19 och testas enligt gällande rutiner på sjukhuset; dessutom kommer varje försöksperson att få en identifierare (liknande ID) med information om deltagande i försöket och en begäran till den personal som tar hand om försökspersonen att informera forskargruppen och säkra prover (5 ml blod för cytokinbestämning och en pinne från nasofarynx för testning av genetiskt material SARS-CovV-2)

   2. i fallet med patienten som inte är berättigad till sjukhusinläggning med symtom som tyder på infektionen men som inte kräver sjukhusvistelse, kommer symtom och deras varaktighet att noteras och under interventionsbesöket kommer 5 ml blod att tas för cytokinbestämningar och en nasofaryngeal pinne kommer att tas för att testa om SARS-CoV-2 genetiskt material finns eller inte. Materialet kommer att samlas in i försökspersonens hem i enlighet med säkerhetsrutinen.

      Metodik för laboratorietester Laboratorieblodprov för bestämning av SARS-CoV-2 IgG-antikroppar och cytokinnivåer kommer att utföras.

      Procedur - insamling och transport av material till laboratoriet för att förbereda det för bank

      • Insamling av nasofaryngeala pinnprover för testning av genetiskt material SARS CoV-2 med RT-qPCR-testet och blodprovstagning för att bedöma cytokin- och/eller IgG-nivåer

      Kriterier för slutförande av rättegången

      Enligt dess program kommer försöket att pågå under en period av 3 månader från datumet för besök nr 3 (administrering av vaccinet) till datumet för besök 5 (blodinsamling för bestämning av IgG SARS-CoV-2-antikroppar och cytokiner) nivåer).

      Under de kommande 15 månaderna kommer försökspersonerna att uppmanas att förse forskargruppen med telefoninformation om möjliga sjukhusinläggningar och andra oväntade, plötsliga eller betydande förändringar i deras hälsa.

      Försöket kommer att slutföras efter det sista besöket av den sista försökspersonen och efter att resultaten serologiska och genetiska tester (PCR-SARS) är tillgängliga, cirka 8 månader efter det att den påbörjades.

      Observationen av möjliga SAE som rapporterats av försökspersonerna kommer att slutföras 18 månader efter att försöket påbörjats.