Ensaio clínico avaliando o efeito da vacinação BCG na incidência e gravidade das infecções por SARS-CoV-2 entre profissionais de saúde durante a pandemia de COVID-19 na Polônia

Projeto de teste:

O estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego controlado por placebo será conduzido em cinco centros: Rzeszów, Cracóvia, Katowice, Varsóvia (2 centros) em um grupo de 1.000 voluntários, profissionais de saúde (médicos, enfermeiros, parteiras, paramédicos, médicos, técnicos de eletrorradiologia, fisioterapeutas, nutricionistas e enfermeiros), tanto mulheres quanto homens com idade ≥25 anos e empregados em unidades de saúde nas cidades e províncias acima mencionadas.

Duração prevista do julgamento:

2-4 semanas - recrutamento, inclusão no ensaio, teste RT 23, vacinação BCG-10 3 meses - observação após a vacinação 18 meses, calculados a partir da data de início do ensaio (visita nº. "0"); durante este período, os sujeitos devem fornecer à Equipe de Pesquisa informações telefônicas sobre possíveis internações e outras mudanças inesperadas, repentinas ou significativas na saúde.

Período de recrutamento:

Envio de convites para participar do estudo aos profissionais de saúde envolvidos, bem como fornecimento aos participantes de folhetos "Informações para participantes do estudo" e formulários eletrônicos de "Consentimento Informado"

Inclusão no ensaio (visita nº0 - V0):):

• obter consentimento informado para participar do estudo por meio da troca de informações eletrônicas e declarações de intenção entre o centro (investigador) e o indivíduo declarando disponibilidade para participar da pesquisa com dupla verificação da identidade do sujeito /e-mail+SMS/, que se destina limitar os contatos diretos durante o período de risco epidêmico de COVID-19

Inclusão no ensaio (visita No.1 - V1):

• Contato telefônico investigador-sujeito (nos dias seguintes à V0 ou diretamente no mesmo dia)
• verificação remota do sujeito de acordo com os critérios de inclusão e exclusão, anamnese quanto às características demográficas, estado de saúde e vacinações BCG anteriores)
• definir a data do teste RT23 (local, dia, hora) para minimizar o número de contatos diretos entre a equipe de pesquisa e os sujeitos, de acordo com as recomendações epidemiológicas atuais
• após a visita, o pesquisador insere as informações obtidas no sistema e-CRF. Os detalhes sobre a visita e o escopo das informações coletadas devem estar contidos nos cartões V1 e V0/1.
• após a visita, o investigador insere seus resultados na documentação médica e no sistema e-CRF.

Executando o teste RT 23 (visita No.2 - V2):

• contato direto após o contato telefônico para confirmar o estado de saúde do sujeito
• medição de temperatura (termômetro sem contato), amostragem de sangue (5 ml) para determinações de anticorpos IgG SARS-CoV-2 e níveis de citocinas
• fotografar as cicatrizes após a vacinação com BCG no antebraço esquerdo do sujeito (sem os detalhes da aparência); as fotografias são armazenadas na documentação eletrônica com o número atribuído a um determinado assunto
• Iniciação do teste RT 23
• entregando ao sujeito o termo de consentimento informado por escrito, cartão de participante, bem como cartão de contatos, termômetro e teste de gravidez (feminino) em envelope plástico lacrado
• a visita será realizada de acordo com os procedimentos em vigor nos departamentos de doenças infecciosas
• marcar a data (data e hora) da terceira visita - após 72 horas
• após a visita, o investigador inserirá seus resultados na documentação médica e no sistema e-CRF.

Leitura do teste RT23 e vacinação BCG -10 (visita No.3-V3)

• a visita direta, precedida do contato telefônico para confirmação do estado de saúde do sujeito
• antes da visita, as mulheres realizam um teste de gravidez nas primeiras horas da manhã; aqueles com resultados positivos são excluídos do ensaio
• medição de temperatura (termômetro sem contato)
• a visita será realizada de acordo com os procedimentos em vigor nos departamentos de doenças infecciosas.
• leitura da prova tuberculínica realizada na visita 2 (conforme os critérios) e fotografia da enduração pós-teste no braço esquerdo do sujeito (para fins de documentação), sem detalhes de aparência; as fotos são armazenadas na documentação eletrônica marcada com o número dado a um sujeito de estudo específico.

Sujeitos positivos:

• são atribuídos ao Grupo I, não são randomizados e não são vacinados contra a tuberculose
• são submetidos a um acompanhamento médico semanal à distância de acordo com o "cartão de contacto telefónico" até à conclusão do ensaio (3 meses a contar da data da visita 3 do último sujeito); os acompanhamentos são realizados pelo investigador, membro da equipe de pesquisa, não participante da visita 3;
• quando o teste RT23 indicar resultado fortemente positivo /diâmetro de induração > 15 mm/, o sujeito é orientado a entrar em contato com seu médico de família para obter encaminhamento para um ambulatório de pneumologia.

Assuntos negativos:

• submeter-se a um exame físico antes da vacinação realizado pelo médico (investigador)
• são randomizados remotamente pelo sistema e-CRF IT para o Grupo II recebendo BCG-10 ou para o grupo placebo III (controle). O sujeito não deve ser informado sobre o grupo ao qual pertence
• receber BCG-10 ou placebo em injeções intradérmicas realizadas por uma enfermeira treinada com experiência profissional adequada
• submeter-se a observações médicas remotas semanais realizadas pelo investigador não envolvido na visita 3, de acordo com o "cartão de contato telefônico", até a conclusão do estudo (3 meses a partir da data da visita 3 do último sujeito) Devido à cegueira do estudo, a equipe (um médico e enfermeira) participando das visitas 2 (V2) e 3 (V3) (como equipe não cega) é excluído de outros contatos com sujeitos do estudo e de participar do estudo.

Após a visita, o investigador insere seus resultados na documentação médica e no sistema e-CRF.

Nos prontuários da visita 3 (escrito e eletrônico), não é divulgado o resultado da randomização.

Após a visita 3, a divisão dos sujeitos nos Grupos II e III (randomização) é registrada apenas em registros escritos separados; o médico participante das visitas 2 e 3 envia a documentação para o centro líder após o término da visita 3, onde fica guardada e totalmente protegida contra o acesso de pessoas cegas.

Coleta de sangue - visita nº 4 (V4):

• dentro de 6-8 semanas após a visita 3, todos os indivíduos são convidados por telefone ao local designado pelo Investigador Principal para colher amostras de sangue de 5 ml para determinar os níveis de citocinas
• a colheita de sangue é realizada por um membro da equipa de investigação nomeado pelo Investigador Principal
• após a visita, o investigador insere seus resultados no sistema e-CRF.

Coleta de sangue - visita nº 5 (V5):

• três meses após a visita 3, todos os indivíduos são convidados por telefone ao local designado pelo Investigador Principal para coletar 5 ml de amostras de sangue para determinar os níveis de anticorpos SARS-CoV-2 IgG e citocinas
• a colheita de sangue é realizada por um membro da equipa de investigação nomeado pelo Investigador Principal
• após a visita, o investigador insere seus resultados na documentação médica e no sistema e-CRF.

Visita remota por telefone

• realizado por um período de três meses entre a visita 3 (V3) e a visita 5 (V5), uma vez por semana; durante esta visita o médico (membro da equipe de pesquisa) faz perguntas de acordo com o cartão de contato telefônico anexo.

visita interventiva

• será realizada entre a visita 3 e a visita 5, quando os sintomas determinados no cartão de contato telefônico parecem indicar uma possível infecção por SARS-CovV-2.
• o sujeito do estudo contata por telefone o investigador realizando uma observação médica remota semanal e, se a pontuação 3 for obtida durante a avaliação de saúde por telefone, a equipe móvel é enviada para o sujeito
• a ambulância coleta um swab da nasofaringe do sujeito e coleta 5 ml de sangue para determinação de citocinas para confirmar a infecção por esse vírus ou não. A visita será realizada no local de residência do sujeito e o material coletado será entregue no respectivo laboratório analítico
• após a visita, o investigador inserirá seus resultados na documentação médica e no sistema e-CRF

Além disso,

• cada sujeito pode entrar em contato com o centro de pesquisa por telefone 24 horas por dia, 7 dias por semana
• cada sujeito pode retirar-se do ensaio a qualquer momento.
• quando o contato telefônico com o sujeito for inviável, a equipe de pesquisa poderá utilizar o contato de reserva indicado pelo sujeito ou entrar em contato com o hospital que atende o sujeito
• se o sujeito desenvolver os sintomas de COVID-19 durante o teste, ele/ela deverá aderir às regras geralmente aplicáveis
• ao final do estudo, todos os sujeitos dos grupos II e III serão notificados (individual e confidencialmente) se receberam BCG-10 ou placebo
• quando um resultado preliminar indicar os benefícios significativos da vacinação adicional com BCG, uma dose adicional de BCG-10 será oferecida a todos os indivíduos não vacinados.

Análise estatística A análise estatística será realizada usando o software MedCalc v17.7. As variáveis ​​quantitativas serão apresentadas como média aritmética e desvio padrão (variáveis ​​com distribuição normal) ou mediana e intervalo interquartílico (variáveis ​​com distribuição não normal/distribuição assimétrica). A distribuição será avaliada por meio do teste de Shapiro-Wilk. As variáveis ​​qualitativas serão apresentadas em valor absoluto e percentual. As diferenças intergrupos para variáveis ​​quantitativas serão avaliadas pelo teste t de Student ou análise de variância (amostras independentes, variáveis ​​com distribuição normal) e pelo teste Mann-Whitney U ou Kruskal-Wallis (amostras independentes, variáveis ​​assimétricas). .

Nos casos em que diferenças significativas intergrupos tenham sido demonstradas com base no teste ANOVA ou Kruskal-Wallis, uma análise post-hoc será realizada. A significância das diferenças para variáveis ​​dependentes quantitativas será avaliada aplicando-se o teste t de Student para amostras dependentes ou o equivalente não paramétrico da análise de variância, ou o teste de posto sinalizado de Wilcoxon ou teste de posto de Friedman (dependendo do número de grupos e da distribuição ). Para variáveis ​​qualitativas não relacionadas será utilizado o teste qui-quadrado ou teste exato de Fisher, enquanto para variáveis ​​relacionadas será aplicado o teste de McNemar. A correlação entre as variáveis ​​interqualitativas será analisada por meio da análise de correlação de Pearson ou correlação de postos de Spearman. Para dependências qualitativas selecionadas para variáveis ​​dicotômicas de qualidade, as razões de chance (ou fatores de risco relativos) e seus intervalos de confiança de 95% serão calculados. Os resultados de análises simples servirão de base para métodos avançados de análise estatística, ou seja, modelos de regressão logística ou análises de regressão múltipla. Os modelos que incluirem variáveis ​​com p<0,1 na análise simples serão incluídos nos modelos mencionados acima. Além disso, serão estimados os odds ratios juntamente com intervalos de confiança de 95% (regressão logística) ou coeficientes de regressão com seus respectivos erros padrão (regressão múltipla). Finalmente, p<0,05 será considerado estatisticamente significativo.

Número mínimo de participantes do estudo:

A/ Assumindo que 50% dos indivíduos têm resultados negativos no teste tuberculínico quando alfa=0,05 e precisão da medida=5%, um grupo de pelo menos 384 indivíduos (~400) deve ser recrutado. Assumindo uma perda de 10% de sujeitos entre o início e a leitura do teste tuberculínico, o grupo submetido ao teste tuberculínico deveria conter pelo menos 450 pessoas.

B/ Assumindo uma diferença de 10% na ocorrência do endpoint (doença) quando alfa=0,05 é esperado, pelo menos 193 indivíduos em cada grupo (~200) devem ser examinados. Dada a perda de seguimento de 10%, cada grupo (estudo e controle) deveria incluir pelo menos 220 indivíduos.

C/ Em conclusão, considerando todos os cálculos acima, pelo menos 880 indivíduos (~900) devem ser incluídos no estudo. Dado que 10% dos indivíduos não darão seu consentimento informado para participar do estudo, pelo menos 990 indivíduos (~1000) devem ser convidados para o projeto.

Nota: Seis semanas após a inclusão do último sujeito, o número de eventos adversos graves (SAEs) em cada grupo deve ser analisado para decidir se deve continuar o acompanhamento ou administrar a vacina BCG a todos os não vacinados assuntos.

Dados analisados:

1. Taxas de incidência e óbitos no grupo de estudo

2. Adicionalmente:

   • infecção documentada por SARS-CoV-2
   • duração dos sintomas
   • tipos de sintomas e sua frequência
   • duração média do isolamento doméstico

   • manutenção da temperatura corporal ≥37,5oC, nas faixas de:

     1. 37,5C-38,0C
     2. 38,1C-39,0C
     3. mais de 39C
   • em caso de hospitalização: duração do tratamento, incluindo possível permanência na UTI, terapia ventilatória, complicações, óbito.

3. características do grupo:

   • data de inclusão (data de assinatura do consentimento informado para participar do estudo)
   • idade (mês, ano de nascimento)
   • gênero
   • peso corporal, altura, IMC
   • província de residência (Podkarpackie, Małopolska, Silésia, Mazovian)
   • local de trabalho (departamento, pronto-socorro, ambulatório, laboratório analítico)
   • profissão (médico, enfermeiro, parteira, paramédico, diagnosticador de laboratório, nutricionista, técnico em eletrorradiologia, fisioterapeuta, enfermeiro)
   • horas de trabalho por mês, número de empregos durante a pandemia
   • trabalho por turnos (SIM/NÃO)
   • porcentagem de horas de contato direto com o paciente (quatro intervalos <25%, 25-50%, 50-75%, >75%)
   • doenças cardiovasculares: hipertensão, cardiopatia isquêmica, condição pós-infarto do miocárdio, fibrilação atrial, insuficiência cardíaca crônica, outras - quais?
   • doenças respiratórias: asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), doença pulmonar intersticial, outras - quais?
   • doenças do sistema nervoso: epilepsia, pós-AVC, polineuropatia, outras - quais?
   • doenças do sistema osteoarticular: osteoartrite, artrite reumatóide, outras - quais?
   • doenças do aparelho gastrointestinal: doenças hepáticas - enumere-as, doenças intestinais- enumere-as, doenças pancreáticas- enumere-as, outras: quais?
   • doença renal: doença renal crônica, cálculos renais, outros - quais?
   • diabetes: tipo 1; tipo 2: dieta/insulina?
   • doenças autoimunes: quais?
   • outras doenças crônicas: quais?
   • doenças neoplásicas: quais? como tratado? quando?
   • tabagismo: maço-ano? Cigarros eletrônicos: anos?
   • alergias: quais?
   • Vacinas BCG até hoje.

Exames laboratoriais durante o ensaio:

1. exame de sangue planejado padrão durante a visita 2 (executando o teste RT23) - coleta de 5 ml de sangue (determinação da presença de anticorpos SARS-CoV-2 IgG, determinação do nível de citocinas que regulam a imunidade celular - doravante denominado nível de citocina)
2. dentro de 6-8 semanas após a vacinação com BCG, coleta de 5 ml de sangue para determinações do nível de citocinas
3. após a conclusão dos acompanhamentos (3 meses após a inclusão do último participante do estudo), coleta de 5 ml de sangue (para determinação dos níveis de anticorpos IgG, vírus SARS-CoV-2 e níveis de citocinas).

4. se os sintomas de COVID-19 ocorrerem no sujeito:

   1. o sujeito elegível para internação será internado com urgência (emergência) devido ao COVID-19 e testado de acordo com os procedimentos em vigor no hospital; além disso, cada sujeito receberá um identificador (semelhante ao ID) com informações sobre a participação no estudo e uma solicitação ao pessoal que está cuidando do sujeito para informar a equipe de pesquisa e coletar amostras (5 ml de sangue para determinação de citocinas e uma zaragatoa da nasofaringe para o teste de material genético SARS-CovV-2)

   2. no caso do sujeito não elegível para hospitalizações com sintomas sugestivos de infecção, mas que não requerem hospitalização, os sintomas e sua duração serão anotados e durante a visita de intervenção serão coletados 5 ml de sangue para determinações de citocinas e um swab nasofaríngeo será coletado para testar se o material genético SARS-CoV-2 está presente ou não. O material será recolhido na casa do sujeito de acordo com o procedimento de segurança.

      Metodologia dos exames laboratoriais Serão realizados exames laboratoriais de sangue para determinação de anticorpos SARS-CoV-2 IgG e níveis de citocinas.

      Procedimento - recolha e transporte de material para o laboratório preparando-o para bancar

      • Coleta de zaragatoas nasofaríngeas para teste de material genético SARS CoV-2 usando o teste RT-qPCR e amostragem de sangue para avaliar os níveis de citocinas e/ou IgG

      Critérios para conclusão do julgamento

      De acordo com seu programa, o ensaio terá duração de 3 meses a partir da data da visita nº 3 (administração da vacina) até a data da visita 5 (coleta de sangue para determinação de anticorpos IgG SARS-CoV-2 e citocinas níveis).

      Durante os próximos 15 meses, os sujeitos serão solicitados a fornecer à Equipe de Pesquisa informações por telefone sobre possíveis hospitalizações e outras mudanças inesperadas, repentinas ou significativas em sua saúde.

      O julgamento será concluído após a última visita do último sujeito e após os resultados dos testes sorológicos e genéticos (PCR-SARS) estarem disponíveis, aproximadamente 8 meses após o seu início.

      A observação de possíveis SAEs relatados pelos participantes será concluída 18 meses após o início do estudo.