Essai clinique évaluant l'effet de la vaccination par le BCG sur l'incidence et la gravité des infections par le SRAS-CoV-2 chez les professionnels de la santé pendant la pandémie de COVID-19 en Pologne

Conception d'essai :

L'essai multicentrique, randomisé, en double aveugle contre placebo sera mené dans cinq centres : Rzeszów, Cracovie, Katowice, Varsovie (2 centres) sur un groupe de 1 000 volontaires, soignants (médecins, infirmiers, sages-femmes, ambulanciers, laboratoires diagnostiqueurs, techniciens en électroradiologie, physiothérapeutes, nutritionnistes et aides-soignants), femmes et hommes âgés de 25 ans ou plus et employés dans les établissements de santé des villes et provinces susmentionnées.

Durée prévue de l'essai :

2-4 semaines - recrutement, inclusion dans l'essai, test RT 23, vaccination BCG-10 3 mois - observation après vaccination 18 mois, calculé à partir de la date de début de l'essai (visite n° "0"); pendant cette période, les sujets doivent fournir à l'équipe de recherche des informations téléphoniques sur d'éventuelles hospitalisations et autres changements inattendus, soudains ou importants de leur état de santé.

Période de recrutement :

Envoi d'invitations à participer à l'essai aux professionnels de santé concernés ainsi que remise aux sujets de dépliants « Informations pour les participants à l'essai » et de formulaires électroniques de « consentement éclairé »

Inclusion dans l'essai (visite n°0 - V0): :

• obtenir le consentement éclairé pour participer à l'essai en échangeant des informations électroniques et des déclarations d'intention entre le centre (investigateur) et la personne déclarant être prête à participer à la recherche avec double vérification de l'identité du sujet /e-mail+SMS/, qui est destinée limiter les contacts directs en période de risque épidémique COVID-19

Inclusion dans l'essai (visite n°1 - V1) :

• Contact téléphonique investigateur-sujet (dans les jours suivant V0 ou directement dans la journée)
• vérification à distance du sujet selon les critères d'inclusion et d'exclusion, anamnèse concernant les caractéristiques démographiques, l'état de santé et les vaccinations antérieures par le BCG)
• fixer la date du test RT23 (lieu, jour, heure) pour minimiser le nombre de contacts directs entre l'équipe de recherche et les sujets, conformément aux recommandations épidémiques en vigueur
• après la visite, l'investigateur saisit les informations obtenues dans le système e-CRF. Les détails concernant la visite et l'étendue des informations recueillies doivent figurer sur les fiches V1 et V0/1.
• après la visite, l'investigateur saisit ses résultats dans le système de documentation médicale et e-CRF.

Exécution du test RT 23 (visite n°2 - V2) :

• contact direct après le contact téléphonique pour confirmer l'état de santé du sujet
• mesure de la température (thermomètre sans contact), prélèvement sanguin (5 ml) pour les déterminations des anticorps IgG SARS-CoV-2 et des niveaux de cytokines
• photographier les cicatrices après vaccination BCG sur l'avant-bras gauche du sujet (sans les détails d'aspect) ; les photographies sont stockées dans la documentation électronique avec le numéro attribué à un sujet particulier
• Lancement de l'essai RT 23
• fournir au sujet le formulaire de consentement éclairé écrit, la carte de participant, ainsi que la carte des contacts, le thermomètre et le test de grossesse (femmes) dans une enveloppe en plastique scellée
• la visite sera effectuée conformément aux procédures en vigueur dans les services des maladies infectieuses
• fixer la date (date et heure) de la troisième visite - après 72 heures
• après la visite, l'investigateur saisira ses résultats dans la documentation médicale et le système e-CRF.

Lecture du test RT23 et vaccination BCG -10 (visite n°3-V3)

• la visite directe, précédée du contact téléphonique pour confirmer l'état de santé du sujet
• avant la visite, les sujets féminins effectuent un test de grossesse le matin ; ceux qui ont des résultats positifs sont exclus de l'essai
• mesure de la température (thermomètre sans contact)
• la visite sera effectuée conformément aux procédures en vigueur dans les services des maladies infectieuses.
• lecture du test tuberculinique effectué lors de la visite 2 (selon les critères) et photographie de l'induration post-test sur le bras gauche du sujet (à des fins de documentation), pas de détails d'apparence ; les photos sont stockées dans la documentation électronique marquée du numéro attribué à un sujet d'étude particulier.

Sujets positifs :

• sont assignés au groupe I, ne sont pas randomisés et ne sont pas vaccinés contre la tuberculose
• font l'objet d'un suivi médical à distance hebdomadaire en accord avec la « fiche de contact téléphonique » jusqu'à la fin de l'essai (3 mois à compter de la date de visite 3 du dernier sujet) ; les suivis sont effectués par l'investigateur, membre de l'équipe de recherche, ne participant pas à la visite 3 ;
• lorsque le test RT23 indique un résultat fortement positif /diamètre d'induration > 15 mm/, le sujet est informé de contacter son médecin de famille pour obtenir une référence en ambulatoire pulmonaire.

Sujets négatifs :

• subir un examen physique avant la vaccination effectué par le médecin (investigateur)
• sont randomisés à distance par le système informatique e-CRF dans le groupe II recevant le BCG-10 ou dans le groupe placebo III (contrôle). Le sujet ne doit pas être informé du groupe auquel il appartient
• recevoir du BCG-10 ou un placebo en injections intradermiques effectuées par une infirmière formée ayant une expérience professionnelle appropriée
• subir des observations médicales à distance hebdomadaires effectuées par l'investigateur non impliqué dans la visite 3, selon la "carte de contact téléphonique", jusqu'à la fin de l'essai (3 mois à compter de la date de la visite 3 du dernier sujet) En raison de la cécité d'essai, l'équipe (un médecin et une infirmière) participant aux visites 2 (V2) et 3 (V3) (en tant que personnel non aveugle) est exclu de tout contact ultérieur avec les sujets de l'essai et de la participation à l'essai.

Après la visite, l'investigateur saisit ses résultats dans la documentation médicale et le système e-CRF.

Dans les dossiers médicaux de la visite 3 (écrits et électroniques), le résultat de la randomisation n'est pas divulgué.

Après la visite 3, la division des sujets en groupes II et III (randomisation) est enregistrée uniquement dans des enregistrements écrits séparés ; le médecin participant aux visites 2 et 3 envoie la documentation au centre principal après la fin de la visite 3, où elle est stockée et entièrement protégée contre l'accès du personnel aveugle.

Prélèvement sanguin - visite n°4 (V4) :

• dans les 6 à 8 semaines après la visite 3, tous les sujets sont invités par téléphone à l'endroit désigné par l'investigateur principal pour prélever des échantillons de sang de 5 ml afin de déterminer les niveaux de cytokines
• le prélèvement sanguin est effectué par un membre de l'équipe de recherche désigné par le chercheur principal
• après la visite, l'investigateur saisit ses résultats dans le système e-CRF.

Prélèvement sanguin - visite n°5 (V5) :

• trois mois après la visite 3, tous les sujets sont invités par téléphone à l'endroit désigné par l'investigateur principal pour prélever des échantillons de sang de 5 ml afin de déterminer les anticorps IgG SARS-CoV-2 et les niveaux de cytokines
• le prélèvement sanguin est effectué par un membre de l'équipe de recherche désigné par le chercheur principal
• après la visite, l'investigateur saisit ses résultats dans la documentation médicale et le système e-CRF.

Visite téléphonique à distance

• réalisé pendant une période de trois mois entre la visite 3 (V3) et la visite 5 (V5), une fois par semaine ; lors de cette visite, le médecin (membre de l'équipe de recherche) pose des questions selon la carte de contact téléphonique ci-jointe.

Visite interventionnelle

• sera effectué entre la visite 3 et la visite 5, lorsque les symptômes déterminés dans la fiche de contact téléphonique semblent indiquer une éventuelle infection par le SRAS-CovV-2.
• le sujet d'essai contacte par téléphone l'investigateur réalisant une observation médicale à distance hebdomadaire, et si le score 3 est obtenu lors de l'évaluation de santé téléphonique, l'équipe mobile est déployée auprès du sujet
• l'ambulance prélève un écouvillon du nasopharynx du sujet et prélève 5 ml de sang pour les déterminations de cytokines afin de confirmer l'infection par ce virus ou autre. La visite sera effectuée sur le lieu de résidence du sujet et le matériel collecté sera livré à un laboratoire d'analyse respectif
• après la visite, l'investigateur saisira ses résultats dans la documentation médicale et le système e-CRF

De plus,

• chaque sujet peut contacter le centre de recherche par téléphone 24h/24 et 7j/7
• chaque sujet peut se retirer de l'essai à tout moment.
• lorsque le contact téléphonique avec le sujet est impossible, l'équipe de recherche peut utiliser le contact de réserve indiqué par le sujet ou contacter l'hôpital traitant le sujet
• si le sujet développe les symptômes du COVID-19 pendant l'essai, il doit se conformer aux règles généralement applicables
• à la fin de l'étude, tous les sujets des groupes II et III seront informés (individuellement et confidentiellement) s'ils ont reçu du BCG-10 ou un placebo
• lorsqu'un résultat préliminaire indique les bénéfices significatifs d'une vaccination supplémentaire par le BCG, une dose supplémentaire de BCG-10 sera proposée à tous les sujets non vaccinés.

Analyse statistique L'analyse statistique sera effectuée à l'aide du logiciel MedCalc v17.7. Les variables quantitatives seront présentées sous la forme d'une moyenne arithmétique et d'un écart type (variables avec une distribution normale) ou d'une médiane et d'un intervalle interquartile (variables avec une distribution non normale/une distribution asymétrique). La distribution sera évaluée à l'aide du test de Shapiro-Wilk. Les variables qualitatives seront présentées en valeur absolue et en pourcentage. Les différences inter-groupes pour les variables quantitatives seront évaluées par le test t de Student ou l'analyse de la variance (échantillons indépendants, variables avec une distribution normale), et le test de Mann-Whitney U ou Kruskal-Wallis (échantillons indépendants, variables asymétriques) .

Dans les cas où des différences significatives entre les groupes ont été démontrées sur la base du test ANOVA ou Kruskal-Wallis, une analyse post-hoc sera effectuée. La signification des différences pour les variables dépendantes quantitatives sera évaluée en appliquant le test t de Student pour les échantillons dépendants ou l'équivalent non paramétrique de l'analyse de la variance, ou le test du rang signé de Wilcoxon ou du rang de Friedman (selon le nombre de groupes et la distribution ). Pour les variables qualitatives non liées, le test du chi carré ou le test exact de Fisher sera utilisé, tandis que pour les variables liées, le test de McNemar sera appliqué. La corrélation entre les variables inter-qualitatives sera analysée à l'aide de l'analyse de corrélation de Pearson ou de la corrélation de rang de Spearman. Pour les dépendances qualitatives sélectionnées pour les variables dichotomiques de qualité, les rapports de cotes (ou facteurs de risque relatifs) et leurs intervalles de confiance à 95 % seront calculés. Les résultats d'analyses simples serviront de base à des méthodes d'analyse statistique avancées, c'est-à-dire des modèles de régression logistique ou des analyses de régression multiple. Les modèles incluront des variables avec p<0,1 en analyse simple seront inclus dans les modèles mentionnés ci-dessus. De plus, les rapports de cotes ainsi que les intervalles de confiance à 95 % (régression logistique) ou les coefficients de régression avec leur erreur standard (régression multiple) seront estimés. Enfin, p<0,05 sera considéré comme statistiquement significatif.

Nombre minimum de sujets d'essai :

A/ En supposant que 50 % des individus ont des résultats négatifs au test tuberculinique lorsque alpha = 0,05 et précision de mesure = 5 %, un groupe d'au moins 384 sujets (~ 400) devrait être recruté. En supposant une perte de 10 % de sujets entre le début et la lecture du test tuberculinique, le groupe soumis au test tuberculinique devrait contenir au moins 450 personnes.

B/ En supposant une différence de 10 % dans l'occurrence du critère d'évaluation (maladie) lorsque alpha = 0,05 est attendu, au moins 193 individus dans chaque groupe (~ 200) doivent être examinés. Compte tenu des perdus de vue de 10 %, chaque groupe (étude et contrôle) devrait comprendre au moins 220 individus.

C/ En conclusion, compte tenu de tous les calculs ci-dessus, au moins 880 individus (~900) devraient être inclus dans l'essai. Étant donné que 10 % des sujets ne donneront pas leur consentement éclairé pour participer à l'essai, au moins 990 individus (~1 000) devraient être invités au projet.

Remarque : Six semaines après l'inclusion du dernier sujet, le nombre d'événements indésirables graves (EIG) dans chaque groupe est à analyser afin de décider de poursuivre le suivi ou d'administrer le vaccin BCG à tous les non-vaccinés. sujets.

Données analysées :

1. Taux d'incidence et de décès dans le groupe d'étude

2. En outre:

   • infection par le SRAS-CoV-2 documentée
   • durée des symptômes
   • types de symptômes et leur fréquence
   • durée moyenne de l'isolement domestique

   • maintien de la température corporelle ≥37,5oC, dans les plages de :

     1. 37.5C-38.0C
     2. 38.1C-39.0C
     3. plus de 39C
   • en cas d'hospitalisation : durée du traitement, y compris séjour éventuel en réanimation, ventilation assistée, complications, décès.

3. caractéristiques du groupe :

   • date d'inclusion (date de signature du consentement éclairé pour participer à l'essai)
   • âge (mois, année de naissance)
   • genre
   • poids corporel, taille, IMC
   • province de résidence (Podkarpackie, Małopolska, Silésie, Mazovie)
   • lieu de travail (service, urgence, clinique externe, laboratoire d'analyse)
   • profession (médecin, infirmier, sage-femme, paramédical, diagnosticien de laboratoire, nutritionniste, technicien en électroradiologie, kinésithérapeute, infirmier)
   • heures de travail par mois, nombre d'emplois pendant la pandémie
   • travail posté (OUI/NON)
   • pourcentage d'heures de contact direct avec le patient (quatre intervalles <25 %, 25-50 %, 50-75 %, >75 %)
   • maladies cardiovasculaires : hypertension, cardiopathie ischémique, état post-infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque chronique, autres - lesquelles ?
   • maladies respiratoires : asthme, bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), pneumopathie interstitielle, autres - lesquelles ?
   • maladies du système nerveux : épilepsie, état post-AVC, polyneuropathie, autres - lesquelles ?
   • maladies du système ostéoarticulaire : arthrose, polyarthrite rhumatoïde, autres - lesquelles ?
   • maladies du système gastro-intestinal : maladies du foie - les énumérer, maladies de l'intestin - les énumérer, maladies du pancréas - les énumérer, autres : lesquelles ?
   • maladie rénale : maladie rénale chronique, calculs rénaux, autres - lesquels ?
   • diabète : type 1 ; type 2 : régime/insuline ?
   • Maladies auto-immunes : lesquelles ?
   • autres maladies chroniques : lesquelles ?
   • maladies néoplasiques : lesquelles ? comment traité? quand?
   • fumer : pack-année ? E-cigarette : des années ?
   • Allergies : lesquelles ?
   • Vaccinations BCG à ce jour.

Tests de laboratoire pendant l'essai :

1. prise de sang standard planifiée lors de la visite 2 (exécution du test RT23,) -prélèvement de 5 ml de sang (détermination de la présence d'anticorps IgG SARS-CoV-2, détermination du taux de cytokines régulant l'immunité cellulaire - ci-après dénommé le taux de cytokines)
2. dans les 6 à 8 semaines suivant la vaccination par le BCG, prélèvement de 5 ml de sang pour les déterminations du taux de cytokines
3. après la fin des suivis (3 mois après l'inclusion du dernier participant à l'étude), prélèvement de 5 ml de sang (pour la détermination des niveaux d'anticorps IgG, du virus SARS-CoV-2 et des niveaux de cytokines).

4. si des symptômes de COVID-19 surviennent chez le sujet :

   1. le sujet éligible à l'hospitalisation sera hospitalisé en urgence (en urgence) en raison du COVID-19 et testé selon les procédures en vigueur à l'hôpital ; de plus, chaque sujet recevra un identifiant (similaire à ID) avec des informations sur la participation à l'essai et une demande au personnel prenant en charge le sujet d'informer l'équipe de recherche et de sécuriser les échantillons (5 ml de sang pour la détermination des cytokines et un écouvillon du nasopharynx pour le test de matériel génétique SARS-CovV-2)

   2. dans le cas du sujet non éligible aux hospitalisations présentant des symptômes évocateurs de l'infection mais ne nécessitant pas d'hospitalisation, les symptômes et leur durée seront notés et lors de la visite d'intervention, 5 ml de sang seront prélevés pour les déterminations de cytokines et un prélèvement nasopharyngé sera effectué pour tester si le matériel génétique du SRAS-CoV-2 est présent ou non. Le matériel sera récupéré au domicile du sujet conformément à la procédure de sécurité.

      Méthodologie des tests de laboratoire Des tests sanguins de laboratoire pour la détermination des anticorps IgG SARS-CoV-2 et des niveaux de cytokines seront effectués.

      Procédure - collecte et transport du matériel au laboratoire pour le préparer pour la mise en banque

      • Prélèvement d'écouvillons nasopharyngés pour le test du matériel génétique du SRAS CoV-2 à l'aide du test RT-qPCR et d'un prélèvement sanguin pour évaluer les niveaux de cytokines et/ou d'IgG

      Critères d'achèvement de l'essai

      Selon son programme, l'essai durera 3 mois à partir de la date de la visite n°3 (administration du vaccin) jusqu'à la date de la visite 5 (prélèvement sanguin pour dosages des anticorps IgG SARS-CoV-2 et cytokine les niveaux).

      Au cours des 15 prochains mois, les sujets seront invités à fournir à l'équipe de recherche des informations téléphoniques sur d'éventuelles hospitalisations et autres changements inattendus, soudains ou importants de leur état de santé.

      L'essai sera terminé après la dernière visite du dernier sujet et après que les résultats des tests sérologiques et génétiques (PCR-SRAS) seront disponibles, environ 8 mois après son lancement.

      L'observation des éventuels EIG rapportés par les sujets sera terminée 18 mois après le début de l'essai.