Badanie kliniczne oceniające wpływ szczepienia BCG na częstość i ciężkość zakażeń SARS-CoV-2 wśród personelu medycznego w czasie pandemii COVID-19 w Polsce

Projekt próbny:

Wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe badanie kontrolowane placebo zostanie przeprowadzone w pięciu ośrodkach: Rzeszowie, Krakowie, Katowicach, Warszawie (2 ośrodki) na grupie 1000 ochotników, pracowników służby zdrowia (lekarze, pielęgniarki, położne, ratownicy medyczni, diagności, technicy elektroradiologii, fizjoterapeuci, dietetycy, sanitariusze), zarówno kobiety, jak i mężczyźni w wieku ≥25 lat, zatrudnieni w placówkach służby zdrowia na terenie w/w miast i województw.

Planowany czas trwania badania:

2-4 tygodnie – rekrutacja, włączenie do badania, badanie RT 23, szczepienie BCG-10 3 miesiące – obserwacja po szczepieniu 18 miesięcy, liczone od daty rozpoczęcia badania (wizyta nr. "0"); w tym okresie badani zobowiązani są do telefonicznego informowania Zespołu Badawczego o ewentualnych hospitalizacjach i innych nieoczekiwanych, nagłych lub istotnych zmianach stanu zdrowia.

Okres rekrutacji:

Wysłanie zaproszeń do udziału w badaniu do zaangażowanych pracowników służby zdrowia oraz przekazanie uczestnikom ulotek „Informacje dla uczestników badania” oraz elektronicznych formularzy „Świadomej zgody”

Włączenie do badania (wizyta nr 0 - V0):

• uzyskanie świadomej zgody na udział w badaniu poprzez wymianę informacji i oświadczeń woli drogą elektroniczną pomiędzy ośrodkiem (badaczem) a osobą zgłaszającą gotowość do udziału w badaniu z podwójną weryfikacją tożsamości podmiotu /e-mail+SMS/, co ma na celu ograniczenia bezpośrednich kontaktów w okresie zagrożenia epidemicznego COVID-19

Włączenie do badania (wizyta nr 1 - V1):

• Kontakt telefoniczny badającego z badanym (w dniach następujących po V0 lub bezpośrednio w tym samym dniu)
• zdalna weryfikacja osoby pod kątem kryteriów włączenia i wyłączenia, zebranie wywiadu dotyczącego cech demograficznych, stanu zdrowia, przebytych szczepień BCG)
• ustalenie terminu badania RT23 (miejsce, dzień, godzina) w celu zminimalizowania ilości bezpośrednich kontaktów zespołu badawczego z osobami badanymi, zgodnie z aktualnymi zaleceniami epidemiologicznymi
• po wizycie badacz wprowadza uzyskane informacje do systemu e-CRF. Szczegóły dotyczące wizyty oraz zakres zebranych informacji mają być zawarte w kartach V1 i V0/1.
• po wizycie badacz wprowadza jej wyniki do dokumentacji medycznej i systemu e-CRF.

Wykonanie testu RT 23 (wizyta nr 2 - V2):

• kontakt bezpośredni po kontakcie telefonicznym w celu potwierdzenia stanu zdrowia podmiotu
• pomiar temperatury (termometrem bezdotykowym), pobranie krwi (5 ml) w celu oznaczenia przeciwciał IgG SARS-CoV-2 oraz poziomu cytokin
• sfotografowanie blizny po szczepieniu BCG na lewym przedramieniu badanego (bez szczegółów wyglądu); fotografie są przechowywane w dokumentacji elektronicznej o numerze przypisanym do danego tematu
• Rozpoczęcie próby RT 23
• przekazanie uczestnikowi pisemnego formularza świadomej zgody, karty uczestnika oraz karty kontaktów, termometru i testu ciążowego (kobiety) w zaklejonej plastikowej kopercie
• wizyta zostanie przeprowadzona zgodnie z procedurami obowiązującymi w oddziałach chorób zakaźnych
• ustalenie daty (daty i godziny) trzeciej wizyty – po 72 godzinach
• po wizycie badacz wprowadzi jej wyniki do dokumentacji medycznej i systemu e-CRF.

Odczyt testu RT23 i szczepienie BCG -10 (wizyta nr 3-V3)

• wizyta bezpośrednia, poprzedzona kontaktem telefonicznym w celu potwierdzenia stanu zdrowia badanego
• przed wizytą pacjentki w godzinach porannych wykonują test ciążowy; osoby z pozytywnymi wynikami są wykluczone z badania
• pomiar temperatury (termometrem bezdotykowym)
• wizyta zostanie przeprowadzona zgodnie z procedurami obowiązującymi w oddziałach chorób zakaźnych.
• odczyt próby tuberkulinowej przeprowadzonej podczas wizyty 2 (zgodnie z kryteriami) oraz sfotografowanie stwardnienia po teście na lewym ramieniu badanego (w celach dokumentacyjnych), brak szczegółów dotyczących wyglądu; zdjęcia są przechowywane w dokumentacji elektronicznej oznaczonej numerem nadanym danemu tematowi studiów.

Przedmioty pozytywne:

• są przydzieleni do grupy I, nie są randomizowani i nie są zaszczepieni przeciwko gruźlicy
• poddawane są cotygodniowym zdalnym kontrolom lekarskim zgodnie z „kartą kontaktu telefonicznego” do czasu zakończenia badania (3 miesiące od daty wizyty 3 ostatniego badanego); kontrole prowadzi badacz, członek zespołu badawczego, nieuczestniczący w wizycie 3;
• gdy test RT23 wykaże wynik silnie dodatni /średnica stwardnienia > 15 mm/, pacjent jest informowany o konieczności skontaktowania się z lekarzem rodzinnym w celu uzyskania skierowania do poradni pulmonologicznej.

Przedmioty negatywne:

• poddać się badaniu fizykalnemu przed szczepieniem przeprowadzonemu przez lekarza (badacza)
• są zdalnie randomizowani przez system informatyczny e-CRF do Grupy II otrzymującej BCG-10 lub do Grupy III placebo (kontrolnej). Podmiotu nie wolno informować o grupie, do której należy
• otrzymać BCG-10 lub placebo we wstrzyknięciach śródskórnych wykonywanych przez przeszkoloną pielęgniarkę z odpowiednim doświadczeniem zawodowym
• poddawać się cotygodniowym zdalnym obserwacjom medycznym realizowanym przez badacza niezaangażowanego w wizytę 3, zgodnie z „kartą kontaktu telefonicznego”, do czasu zakończenia badania (3 miesiące od daty wizyty 3 ostatniego badanego) Ze względu na ślepotę próbną zespół (lekarz i pielęgniarka) uczestniczący w wizytach 2 (V2) i 3 (V3) (jako personel nie zaślepiony) jest wykluczony z dalszych kontaktów z osobami badanymi oraz z udziału w badaniu.

Po wizycie badacz wprowadza jej wyniki do dokumentacji medycznej oraz systemu e-CRF.

W dokumentacji medycznej wizyty 3 (pisemnej i elektronicznej) nie ujawnia się wyniku randomizacji.

Po wizycie 3 podział badanych na grupy II i III (randomizacja) odnotowuje się dopiero w odrębnych zapisach; lekarz uczestniczący w wizycie 2 i 3 przesyła dokumentację do ośrodka wiodącego po zakończeniu wizyty 3, gdzie jest przechowywana iw pełni zabezpieczona przed dostępem osób niewidomych.

Pobranie krwi - wizyta nr 4 (V4):

• w ciągu 6-8 tygodni po wizycie 3 wszyscy badani są zapraszani telefonicznie do miejsca wskazanego przez kierownika badania w celu pobrania 5 ml krwi w celu oznaczenia poziomu cytokin
• pobieranie krwi przeprowadza członek zespołu badawczego wyznaczony przez kierownika badania
• po wizycie badacz wprowadza jej wyniki do systemu e-CRF.

Pobranie krwi - wizyta nr 5 (V5):

• po 3 miesiącach od wizyty 3 wszyscy badani są zapraszani telefonicznie do miejsca wskazanego przez kierownika badania w celu pobrania 5 ml krwi w celu oznaczenia przeciwciał SARS-CoV-2 IgG oraz poziomu cytokin
• pobieranie krwi przeprowadza członek zespołu badawczego wyznaczony przez kierownika badania
• po wizycie badacz wprowadza jej wyniki do dokumentacji medycznej i systemu e-CRF.

Zdalna wizyta telefoniczna

• realizowane przez okres trzech miesięcy pomiędzy wizytą 3 (V3) a wizytą 5 (V5), raz w tygodniu; podczas tej wizyty lekarz (członek zespołu badawczego) zadaje pytania zgodnie z załączoną telefoniczną wizytówką.

Wizyta interwencyjna

• zostanie przeprowadzona między wizytą 3 a wizytą 5, gdy objawy stwierdzone w telefonicznej Karcie kontaktu będą wskazywać na możliwość zakażenia wirusem SARS-CovV-2.
• osoba badana kontaktuje się telefonicznie z badaczem prowadzącym cotygodniową zdalną obserwację medyczną, a w przypadku uzyskania wyniku 3 podczas telefonicznej oceny stanu zdrowia, do badanego kierowany jest zespół mobilny
• karetka pobiera wymaz z nosogardzieli pacjenta i pobiera 5 ml krwi do oznaczania cytokin w celu potwierdzenia zakażenia tym wirusem lub w inny sposób. Wizyta zostanie przeprowadzona w miejscu zamieszkania badanego, a pobrany materiał zostanie dostarczony do odpowiedniego laboratorium analitycznego
• po wizycie badacz wprowadzi jej wyniki do dokumentacji medycznej i systemu e-CRF

Ponadto,

• każdy podmiot może kontaktować się telefonicznie z ośrodkiem badawczym 24 godziny na dobę, 7 dni w tygodniu
• każdy uczestnik może w każdej chwili wycofać się z badania.
• gdy kontakt telefoniczny z badanym jest niemożliwy, zespół badawczy może skorzystać ze wskazanego przez badanego kontaktu rezerwowego lub skontaktować się ze szpitalem leczącym badanego
• jeżeli w trakcie badania u pacjenta wystąpią objawy COVID-19, jest on zobowiązany do przestrzegania ogólnie obowiązujących zasad
• na koniec badania wszyscy uczestnicy z grup II i III zostaną powiadomieni (indywidualnie i poufnie), czy otrzymali BCG-10 czy placebo
• gdy wstępny wynik wykaże znaczące korzyści z dodatkowego szczepienia BCG, dodatkowa dawka BCG-10 zostanie zaoferowana wszystkim niezaszczepionym osobom.

Analiza statystyczna Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona przy użyciu oprogramowania MedCalc v17.7. Zmienne ilościowe zostaną przedstawione jako średnia arytmetyczna i odchylenie standardowe (zmienne o rozkładzie normalnym) lub mediana i rozstęp międzykwartylowy (zmienne o rozkładzie innym niż normalny/rozkład skośny). Rozkład zostanie oceniony za pomocą testu Shapiro-Wilka. Zmienne jakościowe zostaną przedstawione w postaci wartości bezwzględnej i procentowej. Różnice międzygrupowe dla zmiennych ilościowych zostaną ocenione testem t-Studenta lub analizą wariancji (próby niezależne, zmienne o rozkładzie normalnym) oraz testem U Manna-Whitneya lub Kruskala-Wallisa (próby niezależne, zmienne skośne) .

W przypadkach, w których wykazano istotne różnice międzygrupowe na podstawie testu ANOVA lub testu Kruskala-Wallisa, zostanie przeprowadzona analiza post-hoc. Istotność różnic dla ilościowych zmiennych zależnych zostanie oceniona za pomocą testu t-Studenta dla prób zależnych lub nieparametrycznego odpowiednika analizy wariancji albo testu rang Wilcoxona lub testu rang Friedmana (w zależności od liczby grup i rozkładu ). Dla niepowiązanych zmiennych jakościowych zastosowany zostanie test chi-kwadrat lub dokładny test Fishera, natomiast dla zmiennych powiązanych test McNemara. Korelacja między zmiennymi międzyjakościowymi będzie analizowana przy użyciu analizy korelacji Pearsona lub korelacji rang Spearmana. Dla wybranych zależności jakościowych dla dychotomicznych zmiennych jakościowych zostaną obliczone iloraz szans (lub względne czynniki ryzyka) oraz ich 95% przedziały ufności. Wyniki prostych analiz będą podstawą zaawansowanych metod analizy statystycznej, tj. modeli regresji logistycznej czy analiz regresji wielokrotnej. Modele będą zawierały zmienne o p<0,1 w prostej analizie zostaną uwzględnione w wyżej wymienionych modelach. Ponadto zostaną oszacowane ilorazy szans wraz z 95% przedziałami ufności (regresja logistyczna) lub współczynniki regresji z ich błędem standardowym (regresja wielokrotna). Wreszcie, p<0,05 zostanie uznane za statystycznie istotne.

Minimalna liczba osób badanych:

A/ Zakładając, że 50% osób ma ujemny wynik próby tuberkulinowej przy alfa=0,05 i precyzji pomiaru=5%, należy zrekrutować grupę co najmniej 384 osób (~400). Zakładając 10% ubytek badanych między rozpoczęciem a odczytem próby tuberkulinowej, grupa poddana próbie tuberkulinowej powinna liczyć co najmniej 450 osób.

B/ Zakładając 10% różnicę w występowaniu punktu końcowego (choroby), gdy oczekuje się alfa=0,05, należy przebadać co najmniej 193 osoby w każdej grupie (~200). Biorąc pod uwagę 10-procentową stratę w obserwacji, każda grupa (badana i kontrolna) powinna obejmować co najmniej 220 osób.

C/ Podsumowując, biorąc pod uwagę wszystkie powyższe obliczenia, do badania należy włączyć co najmniej 880 osób (~900). Biorąc pod uwagę, że 10% badanych nie wyrazi świadomej zgody na udział w badaniu, do projektu należy zaprosić co najmniej 990 osób (~1000).

Uwaga: Sześć tygodni po włączeniu ostatniego pacjenta należy przeanalizować liczbę poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE) w każdej grupie, aby zdecydować, czy kontynuować obserwację, czy też podać szczepionkę BCG wszystkim nieszczepionym przedmioty.

Analizowane dane:

1. Współczynniki zachorowań i zgonów w badanej grupie

2. Dodatkowo:

   • udokumentowane zakażenie SARS-CoV-2
   • czas trwania objawów
   • rodzaje objawów i ich częstotliwość
   • średni czas izolacji domowej

   • utrzymanie temperatury ciała ≥37,5oC, w zakresach:

     1. 37,5C-38,0C
     2. 38,1C-39,0C
     3. ponad 39C
   • w przypadku hospitalizacji: długość leczenia, w tym ewentualny pobyt na OIT, leczenie respiratorem, powikłania, zgon.

3. charakterystyka grupy:

   • data włączenia (data podpisania świadomej zgody na udział w badaniu)
   • wiek (miesiąc, rok urodzenia)
   • płeć
   • masa ciała, wzrost, BMI
   • województwo zamieszkania (podkarpackie, małopolskie, śląskie, mazowieckie)
   • miejsce pracy (oddział, SOR, przychodnia, laboratorium analityczne)
   • zawód (lekarz, pielęgniarka, położna, ratownik medyczny, diagnosta laboratoryjny, dietetyk, technik elektroradiologii, fizjoterapeuta, sanitariusz)
   • godzin pracy w miesiącu, liczba miejsc pracy w czasie pandemii
   • praca zmianowa (TAK/NIE)
   • odsetek godzin bezpośredniego kontaktu z pacjentem (cztery interwały <25%, 25-50%, 50-75%, >75%)
   • choroby układu krążenia: nadciśnienie tętnicze, choroba niedokrwienna serca, stan po zawale mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, przewlekła niewydolność serca, inne - jakie?
   • choroby układu oddechowego: astma, przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), śródmiąższowa choroba płuc, inne- jakie?
   • choroby układu nerwowego: padaczka, stan poudarowy, polineuropatia, inne- jakie?
   • choroby układu kostno-stawowego: choroba zwyrodnieniowa stawów, reumatoidalne zapalenie stawów, inne- jakie?
   • choroby układu pokarmowego: choroby wątroby – wymień, choroby jelit – wymień, choroby trzustki – wymień, inne: jakie?
   • choroba nerek: przewlekła choroba nerek, kamienie nerkowe, inne – jakie?
   • cukrzyca: typ 1; typ 2: dieta/insulina?
   • choroby autoimmunologiczne: jakie?
   • inne choroby przewlekłe: jakie?
   • choroby nowotworowe: jakie? jak leczony? Kiedy?
   • palenie: paczko-rok? E-papierosy: lata?
   • alergie: jakie?
   • Szczepienia BCG do dziś.

Badania laboratoryjne podczas próby:

1. standardowe planowe badanie krwi podczas wizyty 2 (wykonanie testu RT23), -pobranie 5 ml krwi (oznaczenie obecności przeciwciał SARS-CoV-2 IgG, oznaczenie poziomu cytokin regulujących odporność komórkową - zwaną dalej poziom cytokin)
2. w ciągu 6-8 tygodni po szczepieniu BCG pobrać 5 ml krwi na oznaczenie poziomu cytokin
3. po zakończeniu wizyt kontrolnych (3 miesiące od włączenia ostatniego uczestnika badania) pobranie 5 ml krwi (w celu oznaczenia poziomu przeciwciał IgG, wirusa SARS-CoV-2 oraz poziomu cytokin).

4. w przypadku wystąpienia u podmiotu objawów COVID-19:

   1. osoba kwalifikująca się do hospitalizacji będzie hospitalizowana w trybie pilnym (nagłym) z powodu COVID-19 i przebadana zgodnie z procedurami obowiązującymi w szpitalu; ponadto każdy badany otrzyma identyfikator (podobny do identyfikatora) z informacją o udziale w badaniu oraz prośbą do personelu sprawującego opiekę nad badanym o poinformowanie zespołu badawczego i zabezpieczenie próbek (5 ml krwi do oznaczenia cytokin oraz wymaz z nosogardzieli do badania materiału genetycznego SARS-CovV-2)

   2. w przypadku osoby niekwalifikującej się do hospitalizacji z objawami wskazującymi na zakażenie, ale niewymagającymi hospitalizacji zostaną odnotowane objawy i czas ich trwania, a podczas wizyty interwencyjnej zostanie pobrane 5 ml krwi do oznaczania cytokin oraz pobrany wymaz z nosogardzieli w celu zbadania, czy materiał genetyczny SARS-CoV-2 jest obecny lub nie. Materiał zostanie pobrany w domu osoby badanej zgodnie z procedurą bezpieczeństwa.

      Metodyka badań laboratoryjnych Przeprowadzone zostaną laboratoryjne badania krwi w celu oznaczenia przeciwciał SARS-CoV-2 IgG oraz poziomu cytokin.

      Procedura - pobranie i transport materiału do laboratorium przygotowującego go do bankowania

      • Pobranie wymazów z jamy nosowo-gardłowej do badania materiału genetycznego SARS CoV-2 za pomocą testu RT-qPCR oraz pobranie krwi w celu oceny poziomu cytokin i/lub IgG

      Kryteria ukończenia próby

      Zgodnie z jej programem badanie potrwa 3 miesiące od daty wizyty nr 3 (podanie szczepionki) do daty wizyty 5 (pobranie krwi w celu oznaczenia przeciwciał IgG SARS-CoV-2 oraz cytokin poziomy).

      W ciągu najbliższych 15 miesięcy badani będą proszeni o telefoniczne udzielanie Zespołowi Badawczemu informacji o ewentualnych hospitalizacjach i innych nieoczekiwanych, nagłych lub istotnych zmianach w ich stanie zdrowia.

      Badanie zostanie zakończone po ostatniej wizycie ostatniego badanego i udostępnieniu wyników badań serologicznych i genetycznych (PCR-SARS), po około 8 miesiącach od jego rozpoczęcia.

      Obserwacja ewentualnych SAE zgłoszonych przez uczestników zostanie zakończona 18 miesięcy po rozpoczęciu badania.