Klinische proef ter evaluatie van het effect van BCG-vaccinatie op de incidentie en ernst van SARS-CoV-2-infecties onder beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg tijdens de COVID-19-pandemie in Polen

Proefopzet:

De multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie zal worden uitgevoerd in vijf centra: Rzeszów, Kraków, Katowice, Warschau (2 centra) in een groep van 1000 vrijwilligers, gezondheidswerkers (artsen, verpleegkundigen, vroedvrouwen, paramedici, laboratoriumpersoneel). diagnostici, elektroradiologietechnici, fysiotherapeuten, voedingsdeskundigen en verplegers), zowel vrouwen als mannen van ≥25 jaar en werkzaam in zorginstellingen in de bovengenoemde steden en provincies.

Geplande duur van de proef:

2-4 weken - werving, opname in de studie, RT 23-testen, BCG-10-vaccinatie 3 maanden - observatie na vaccinatie 18 maanden, gerekend vanaf de startdatum van de studie (bezoek nr. "0"); gedurende deze periode dienen de proefpersonen het Onderzoeksteam telefonisch te informeren over mogelijke ziekenhuisopnames en andere onverwachte, plotselinge of significante veranderingen in de gezondheid.

Wervingsperiode:

Het verzenden van uitnodigingen voor deelname aan het onderzoek aan de betrokken beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg en het aan de proefpersonen verstrekken van folders met "Informatie voor deelnemers aan het onderzoek" en elektronische "Informed Consent"-formulieren

Opname in de proef (bezoek nr. 0 - V0):):

• het verkrijgen van geïnformeerde toestemming om deel te nemen aan het onderzoek door elektronische informatie en intentieverklaringen uit te wisselen tussen het centrum (onderzoeker) en het individu dat bereid verklaart deel te nemen aan onderzoek met dubbele verificatie van de identiteit van de proefpersoon /e-mail+sms/, die bedoeld is om directe contacten tijdens de periode van COVID-19-epidemierisico te beperken

Opname in de proef (bezoek nr. 1 - V1):

• Telefonisch contact onderzoeker-proefpersoon (in de dagen na V0 of direct op dezelfde dag)
• verificatie op afstand van het onderwerp volgens de in- en uitsluitingscriteria, anamnese met betrekking tot demografische kenmerken, gezondheidsstatus en eerdere BCG-vaccinaties)
• het instellen van de datum van de RT23-test (plaats, dag, tijd) om het aantal directe contacten tussen het onderzoeksteam en de proefpersonen te minimaliseren, in overeenstemming met de huidige epidemische aanbevelingen
• na het bezoek voert de onderzoeker de verkregen informatie in het e-CRF-systeem in. De details over het bezoek en de reikwijdte van de verzamelde informatie moeten worden opgenomen in V1- en V0/1-kaarten.
• na het bezoek voert de onderzoeker zijn resultaten in de medische documentatie en het e-CRF-systeem in.

De RT 23-test uitvoeren (bezoek nr. 2 - V2):

• direct contact na het telefonische contact om de gezondheidstoestand van de proefpersoon te bevestigen
• temperatuurmeting (contactloze thermometer), bloedafname (5 ml) voor bepaling van IgG SARS-CoV-2-antistoffen en cytokinewaarden
• het fotograferen van de littekens na BCG-vaccinatie op de linker onderarm van de proefpersoon (zonder de details van het uiterlijk); de foto's worden opgeslagen in de elektronische documentatie met het nummer dat aan een bepaald onderwerp is toegekend
• RT 23 proefinitiatie
• de proefpersoon voorzien van het schriftelijke toestemmingsformulier, de deelnemerskaart, evenals de kaart met contacten, de thermometer en de zwangerschapstest (vrouwen) in een verzegelde plastic envelop
• het bezoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de procedures die van kracht zijn in de afdelingen infectieziekten
• het instellen van de datum (datum en tijd) van het derde bezoek - na 72 uur
• na het bezoek voert de onderzoeker zijn resultaten in de medische documentatie en het e-CRF-systeem in.

RT23-testuitlezing en BCG-10-vaccinatie (bezoek nr. 3-V3)

• het directe bezoek, voorafgegaan door het telefonische contact om de gezondheidstoestand van de proefpersoon te bevestigen
• voor het bezoek voeren de vrouwelijke proefpersonen in de ochtenduren een zwangerschapstest uit; degenen met positieve resultaten worden uitgesloten van de proef
• temperatuurmeting (contactloze thermometer)
• het bezoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de procedures die van kracht zijn in de afdelingen infectieziekten.
• aflezen van de tuberculinetest tijdens bezoek 2 (volgens de criteria) en fotograferen van de verharding na de test op de linkerarm van de proefpersoon (voor documentatiedoeleinden), geen details over het uiterlijk; de foto's worden opgeslagen in de elektronische documentatie die is gemarkeerd met het nummer dat aan een bepaalde proefpersoon is gegeven.

Positieve onderwerpen:

• worden ingedeeld in groep I, zijn niet gerandomiseerd en niet gevaccineerd tegen tuberculose
• worden onderworpen aan wekelijkse medische follow-ups op afstand in overeenstemming met de "telefooncontactkaart" tot de voltooiing van de proef (3 maanden vanaf de datum van bezoek 3 van de laatste proefpersoon); de follow-ups worden uitgevoerd door de onderzoeker, een lid van het onderzoeksteam, niet deelnemend aan bezoek 3;
• wanneer de RT23-test een sterk positief resultaat aangeeft /verhardingsdiameter > 15 mm/, wordt de proefpersoon geïnformeerd contact op te nemen met zijn/haar huisarts voor een verwijzing naar een longpolikliniek.

Negatieve onderwerpen:

• voorafgaand aan de vaccinatie een lichamelijk onderzoek ondergaan door de arts (onderzoeker)
• worden op afstand gerandomiseerd door het e-CRF IT-systeem naar Groep II die BCG-10 krijgt of naar placebo Groep III (controlegroep). De proefpersoon mag niet worden geïnformeerd over de groep waartoe hij/zij behoort
• BCG-10 of een placebo krijgen via intradermale injecties, uitgevoerd door een getrainde verpleegster met de juiste professionele ervaring
• wekelijkse medische observaties op afstand ondergaan, uitgevoerd door de onderzoeker die niet betrokken is bij bezoek 3, volgens de "telefooncontactkaart", tot de voltooiing van de proef (3 maanden vanaf de datum van bezoek 3 van de laatste proefpersoon) Wegens blindheid van de proef moet het team (een arts en verpleegkundige) die deelnemen aan bezoeken 2 (V2) en 3 (V3) (als niet-geblindeerd personeel) zijn uitgesloten van verdere contacten met proefpersonen en van deelname aan de studie.

Na het bezoek voert de onderzoeker zijn resultaten in de medische documentatie en het e-CRF-systeem in.

In de medische dossiers van bezoek 3 (schriftelijk en elektronisch) wordt het resultaat van de randomisatie niet bekendgemaakt.

Na bezoek 3 wordt de indeling van de proefpersonen in groep II en III (randomisatie) alleen in aparte schriftelijke verslagen vastgelegd; de arts die deelneemt aan bezoek 2 en 3 stuurt de documentatie na het einde van bezoek 3 naar het leidende centrum, waar het wordt opgeslagen en volledig beschermd tegen toegang van geblindeerd personeel.

Bloedafname - bezoek nr. 4 (V4):

• binnen 6-8 weken na bezoek 3 worden alle proefpersonen telefonisch uitgenodigd op de door de hoofdonderzoeker aangewezen plaats om bloedmonsters van 5 ml af te nemen om de niveaus van cytokines te bepalen
• de bloedafname wordt uitgevoerd door een lid van het onderzoeksteam dat is aangesteld door de hoofdonderzoeker
• na het bezoek voert de onderzoeker zijn resultaten in het e-CRF-systeem in.

Bloedafname - bezoek nr. 5 (V5):

• drie maanden na bezoek 3 worden alle proefpersonen telefonisch uitgenodigd op de door de hoofdonderzoeker aangewezen plaats om bloedmonsters van 5 ml af te nemen ter bepaling van SARS-CoV-2 IgG-antilichamen en cytokineniveaus
• de bloedafname wordt uitgevoerd door een lid van het onderzoeksteam dat is aangesteld door de hoofdonderzoeker
• na het bezoek voert de onderzoeker zijn resultaten in de medische documentatie en het e-CRF-systeem in.

Telefonisch bezoek op afstand

• uitgevoerd gedurende een periode van drie maanden tussen bezoek 3 (V3) en bezoek 5 (V5), eenmaal per week; tijdens dit bezoek stelt de arts (lid van het onderzoeksteam) vragen volgens de bijgevoegde telefonische contactkaart.

Interventioneel bezoek

• wordt uitgevoerd tussen bezoek 3 en bezoek 5, wanneer de in de telefonische Contactkaart vastgestelde symptomen lijken te wijzen op een mogelijke SARS-CovV-2-infectie.
• de proefpersoon neemt telefonisch contact op met de onderzoeker die wekelijks een medische observatie op afstand uitvoert, en als bij de telefonische gezondheidsevaluatie de score 3 wordt behaald, wordt het mobiele team ingezet bij de proefpersoon
• de ambulance neemt een uitstrijkje van de nasopharynx van de proefpersoon en neemt 5 ml bloed af voor cytokinebepalingen om de infectie met dit virus of anderszins te bevestigen. Het bezoek wordt uitgevoerd in de verblijfplaats van de proefpersoon en het verzamelde materiaal wordt afgeleverd bij een respectievelijk analytisch laboratorium
• na het bezoek voert de onderzoeker zijn resultaten in de medische documentatie en het e-CRF-systeem in

Bovendien,

• elke proefpersoon kan 24 uur per dag, 7 dagen per week telefonisch contact opnemen met het onderzoekscentrum
• elke proefpersoon kan zich op elk moment terugtrekken uit het onderzoek.
• wanneer het telefonisch contact met de proefpersoon niet mogelijk is, kan het onderzoeksteam gebruik maken van het door de proefpersoon aangegeven reservecontact of contact opnemen met het behandelend ziekenhuis van de proefpersoon
• als de proefpersoon tijdens de proef symptomen van COVID-19 ontwikkelt, moet hij/zij zich houden aan de algemeen geldende regels
• aan het einde van het onderzoek zullen alle proefpersonen in groep II en III op de hoogte worden gebracht (individueel en vertrouwelijk) of ze BCG-10 of placebo hebben gekregen
• wanneer een voorlopig resultaat de significante voordelen van aanvullende BCG-vaccinatie aangeeft, zal een extra dosis BCG-10 worden aangeboden aan alle niet-gevaccineerde proefpersonen.

Statistische analyse Statistische analyse wordt uitgevoerd met behulp van MedCalc v17.7-software. De kwantitatieve variabelen worden gepresenteerd als een rekenkundig gemiddelde en standaarddeviatie (variabelen met een normale verdeling) of mediaan en interkwartielbereik (variabelen met een niet-normale verdeling/een scheve verdeling). De verdeling wordt beoordeeld met behulp van de Shapiro-Wilk-test. De kwalitatieve variabelen worden gepresenteerd als een absolute waarde en een percentage. De intergroepsverschillen voor kwantitatieve variabelen worden geëvalueerd door de Student's t-toets of variantieanalyse (onafhankelijke steekproeven, variabelen met een normale verdeling) en de Mann-Whitney U- of Kruskal-Wallis-toets (onafhankelijke steekproeven, scheve variabelen) .

In gevallen waarin significante intergroepsverschillen zijn aangetoond op basis van de ANOVA- of Kruskal-Wallis-test, wordt een post-hocanalyse uitgevoerd. De significantie van verschillen voor kwantitatieve afhankelijke variabelen zal worden beoordeeld met behulp van de Student t-toets voor afhankelijke steekproeven of het niet-parametrische equivalent van variantieanalyse, of de Wilcoxon-rangtoets of Friedman's rangtoets (afhankelijk van het aantal groepen en de verdeling ). Voor niet-gerelateerde kwalitatieve variabelen wordt de chi-kwadraattoets of Fisher's exact-toets gebruikt, terwijl voor gerelateerde variabelen de McNemar-toets wordt toegepast. De correlatie tussen interkwalitatieve variabelen zal worden geanalyseerd met behulp van de Pearson-correlatieanalyse of Spearman's rangcorrelatie. Voor geselecteerde kwalitatieve afhankelijkheden voor dichotome kwaliteitsvariabelen worden de odds ratio's (of relatieve risicofactoren) en hun 95% betrouwbaarheidsintervallen berekend. De resultaten van eenvoudige analyses vormen de basis voor geavanceerde statistische analysemethoden, d.w.z. logistische regressiemodellen of meervoudige regressieanalyses. Modellen zullen variabelen bevatten met p<0,1 in eenvoudige analyse zullen worden opgenomen in de bovengenoemde modellen. Bovendien worden de odds ratio's samen met 95% betrouwbaarheidsintervallen (logistische regressie) of regressiecoëfficiënten met hun standaardfout (meervoudige regressie) geschat. Ten slotte wordt p<0,05 als statistisch significant beschouwd.

Minimum aantal proefpersonen:

A/ Ervan uitgaande dat 50% van de personen negatieve tuberculinetestresultaten heeft wanneer alfa=0,05 en meetnauwkeurigheid=5%, moet een groep van ten minste 384 proefpersonen (~400) worden gerekruteerd. Uitgaande van een verlies van 10 % proefpersonen tussen het begin en het lezen van de tuberculinetest, moet de groep die aan de tuberculinetest wordt onderworpen, ten minste 450 personen bevatten.

B/ Uitgaande van een verschil van 10% in eindpunt optreden (ziekte) wanneer alfa=0,05 wordt verwacht, moeten ten minste 193 personen in elke groep (~200) worden onderzocht. Gezien het verlies voor follow-up van 10%, zou elke groep (studie en controle) ten minste 220 personen moeten omvatten.

C/ Concluderend, rekening houdend met alle bovenstaande berekeningen, zouden ten minste 880 personen (~900) in het onderzoek moeten worden opgenomen. Aangezien 10% van de proefpersonen geen geïnformeerde toestemming geeft voor deelname aan het onderzoek, moeten ten minste 990 personen (~1000) worden uitgenodigd voor het project.

Opmerking: Zes weken na opname van de laatste proefpersoon moet het aantal ernstige ongewenste voorvallen (SAE's) in elke groep worden geanalyseerd om te beslissen of de follow-up moet worden voortgezet of dat het BCG-vaccin moet worden toegediend aan alle niet-gevaccineerden. onderwerpen.

Gegevens geanalyseerd:

1. Incidentie- en sterftecijfers in de onderzoeksgroep

2. Aanvullend:

   • gedocumenteerde SARS-CoV-2-infectie
   • duur van symptomen
   • soorten symptomen en hun frequentie
   • gemiddelde duur van huiselijk isolement

   • handhaving van de lichaamstemperatuur ≥37,5oC, in het bereik van:

     1. 37.5C-38.0C
     2. 38.1C-39.0C
     3. meer dan 39C
   • bij ziekenhuisopname: duur van de behandeling, inclusief mogelijk IC-verblijf, beademingstherapie, complicaties, overlijden.

3. groepskenmerken:

   • datum van opname (datum van ondertekening geïnformeerde toestemming om deel te nemen aan het onderzoek)
   • leeftijd (maand, geboortejaar)
   • geslacht
   • lichaamsgewicht, lengte, BMI
   • provincie van verblijf (Podkarpackie, Małopolska, Silezië, Mazovië)
   • werkplek (afdeling, SEH, polikliniek, analytisch laboratorium)
   • beroep (arts, verpleegkundige, vroedvrouw, paramedicus, laboratoriumdiagnosticus, voedingsdeskundige, elektroradioloog, fysiotherapeut, verpleger)
   • werkuren per maand, aantal banen tijdens de pandemie
   • ploegendienst (JA/NEE)
   • percentage uren direct contact met de patiënt (vier intervallen <25%, 25-50%, 50-75%, >75%)
   • hart- en vaatziekten: hypertensie, ischemische hartziekte, post-myocardinfarct, boezemfibrilleren, chronisch hartfalen, andere - welke?
   • luchtwegaandoeningen: astma, chronische obstructieve longziekte (COPD), interstitiële longziekte, andere - welke?
   • ziekten van het zenuwstelsel: epilepsie, aandoening na een beroerte, polyneuropathie, andere - welke?
   • ziekten van het osteo-articulaire systeem: artrose, reumatoïde artritis, andere - welke?
   • ziekten van het maagdarmstelsel: leverziekten - noem ze, darmziekten - noem ze, pancreasziekten - noem ze, andere: welke?
   • nierziekte: chronische nierziekte, nierstenen, andere - welke?
   • suikerziekte: type 1; type 2: voeding/insuline?
   • auto-immuunziekten: welke?
   • andere chronische ziekten: welke?
   • neoplastische ziekten: welke? hoe behandeld? wanneer?
   • roken: pakjaar? E-sigaretten: jaren?
   • allergieën: welke?
   • BCG-vaccinaties tot op de dag van vandaag.

Laboratoriumtesten tijdens de proef:

1. standaard geplande bloedtest tijdens bezoek 2 (uitvoering van de RT23-test) -afname van 5 ml bloed (bepaling van de aanwezigheid van SARS-CoV-2 IgG-antilichamen, bepaling van het niveau van cytokines die de cellulaire immuniteit reguleren - hierna de cytokine niveau)
2. binnen 6-8 weken na BCG-vaccinatie, afname van 5 ml bloed voor bepaling van het cytokinegehalte
3. na voltooiing van de follow-ups (3 maanden nadat de laatste studiedeelnemer was opgenomen), verzameling van 5 ml bloed (voor bepaling van IgG-antilichaamniveaus, SARS-CoV-2-virus en cytokineniveaus).

4. als COVID-19-symptomen optreden bij de patiënt:

   1. de persoon die in aanmerking komt voor ziekenhuisopname wordt met spoed (spoedeisend) opgenomen in het ziekenhuis vanwege COVID-19 en getest volgens de geldende procedures in het ziekenhuis; bovendien zal elke proefpersoon een identificator ontvangen (vergelijkbaar met een identiteitsbewijs) met informatie over deelname aan het onderzoek en een verzoek aan het personeel dat de zorg voor de proefpersoon op zich neemt om het onderzoeksteam te informeren en monsters veilig te stellen (5 ml bloed voor cytokinebepaling en een uitstrijkje uit de nasopharynx voor het testen van SARS-CovV-2 genetisch materiaal)

   2. in het geval van de proefpersoon die niet in aanmerking komt voor ziekenhuisopname met symptomen die wijzen op de infectie maar waarvoor geen ziekenhuisopname nodig is, worden de symptomen en hun duur genoteerd en wordt tijdens het interventiebezoek 5 ml bloed afgenomen voor cytokinebepalingen en wordt een nasofaryngeaal uitstrijkje afgenomen om te testen of erfelijk materiaal van SARS-CoV-2 aanwezig is of niet. Het materiaal wordt conform de veiligheidsprocedure bij de proefpersoon thuis opgehaald.

      Methodologie van laboratoriumtests Laboratoriumbloedonderzoeken voor bepalingen van SARS-CoV-2 IgG-antilichamen en cytokineniveaus zullen worden uitgevoerd.

      Procedure - verzameling en transport van materiaal naar het laboratorium om het klaar te maken voor opslag

      • Verzameling van nasofaryngeale uitstrijkjes voor SARS CoV-2 genetisch materiaal testen met behulp van de RT-qPCR-test en bloedafname om cytokine- en/of IgG-niveaus te beoordelen

      Criteria voor het voltooien van de proef

      Volgens het programma zal de proef een periode van 3 maanden duren vanaf de datum van bezoek nr. 3 (toediening van het vaccin) tot de datum van bezoek 5 (bloedafname voor bepalingen van IgG SARS-CoV-2-antilichamen en cytokine). niveaus).

      De proefpersonen zullen de komende 15 maanden worden gevraagd om het onderzoeksteam telefonisch te informeren over mogelijke ziekenhuisopnames en andere onverwachte, plotselinge of significante veranderingen in hun gezondheid.

      De proef zal worden afgerond na het laatste bezoek van de laatste proefpersoon en nadat de resultaten van de serologische en genetische tests (PCR-SARS) beschikbaar zijn, ongeveer 8 maanden na de start.

      De observatie van mogelijke SAE's die door de proefpersonen zijn gemeld, zal 18 maanden na aanvang van de proef zijn voltooid.