评估 BCG 疫苗接种对波兰 COVID-19 大流行期间医疗保健专业人员 SARS-CoV-2 感染发生率和严重程度的影响的临床试验
一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验，评估 BCG 疫苗接种对波兰 COVID-19 大流行期间医疗保健专业人员 SARS-CoV-2 感染发生率和严重程度的影响
与实施大规模、长期 BCG 免疫接种计划的国家相比，尚未开展普遍大规模结核病 (BCG) 疫苗接种的国家因 COVID-19 而发生的发病率和死亡率更高。
该研究的目的是回答以下问题：
- BCG 疫苗接种是否会影响 COVID-19 的病程（病例数/死亡人数/症状严重程度）？
- 与未接种疫苗的受试者相比，在额外剂量的 BCG 后，结核皮试 (PPD RT 23 SSI) 阴性受试者的 COVID-19 病程是否会更温和？
- 结核病皮肤试验呈阳性的人感染 COVID-19 的病程是否比试验结果呈阴性的人轻？
将根据以下时间表在热舒夫/克拉科夫/卡托维兹/华沙对一组 1000 名志愿者、医护人员进行多中心、随机、部分盲法、安慰剂对照研究：V 0-1：纳入/知情同意/访谈; V2：进行结核病皮肤试验/抗 SARS-CoV-2 IgG 试验/血清库*； V3：TB 皮试 (TST) 解释和受试者分为三组：(I) TST 阳性 - 观察； (II) TST-BCG-10疫苗接种阴性； (III) 阴性 TST - 安慰剂。 根据随机分组分为 II 组和 III 组； V4：血清库*。 并行从V3开始，每周电话监测参与者的健康状况；如果出现 COVID-19 症状，鼻咽拭子可确认 SARS-CoV-2 感染 + 血清库*。 V5：研究结束时接种疫苗后 3 个月：病史/抗 SARS-CoV-2 IgG 测试、血清库*。
统计分析 - 各组 COVID-19 病程比较：(I) 阳性 TST + 观察，(II) 阴性 TST + BCG，(III) 阴性 TST + 安慰剂 - 应该证明大规模接种 BCG 疫苗是否有影响关于 COVID-19 的发病率和病程。
* 测量参与细胞免疫过程的细胞因子水平
研究概览
详细说明
试验设计：
多中心、随机、双盲安慰剂对照试验将在五个中心进行：热舒夫、克拉科夫、卡托维兹、华沙（2 个中心），由 1000 名志愿者、医护人员（医生、护士、助产士、护理人员、实验室人员）组成诊断师、电放射技师、理疗师、营养师和护理员），包括年龄≥25 岁并在上述城市和省份的医疗机构工作的女性和男性。
计划试验时间：
2-4 周 - 招募、纳入试验、RT 23 测试、BCG-10 疫苗接种 3 个月 - 疫苗接种后观察 18 个月，从试验开始之日起计算（访视编号： “0”）；在此期间，受试者将通过电话向研究团队提供有关可能住院和其他意外、突然或重大健康变化的信息。
招聘时间：
向相关医疗保健专业人员发送参加试验的邀请，并向受试者提供“试验参与者信息”传单和电子“知情同意书”表格
纳入试验（第 0 次访问 - V0）：：
• 通过在中心（研究者）和声明准备参与研究的个人之间交换电子信息和意向声明，获得参与试验的知情同意，并双重验证受试者身份/电子邮件+短信/，目的是在 COVID-19 流行风险期间限制直接接触
纳入试验（访问 No.1 - V1）：
- 研究者与受试者的电话联系（在 V0 之后的几天内或直接在同一天）
- 根据纳入和排除标准对受试者进行远程验证，获取有关人口统计学特征、健康状况和先前 BCG 疫苗接种的病史）
- 设定RT23测试的日期（地点、日期、时间），以尽量减少研究团队与受试者之间的直接接触次数，以符合当前的流行病建议
- 访问结束后，调查员将获得的信息输入到 e-CRF 系统中。 有关访问的详细信息和收集的信息范围将包含在 V1 和 V0/1 卡中。
- 访问后，研究人员将其结果输入医疗文档和 e-CRF 系统。
运行 RT 23 测试（访问 No.2 - V2）：
- 电话联系后直接联系以确认对象的健康状况
- 温度测量（非接触式温度计）、采血（5 毫升）用于测定 IgG SARS-CoV-2 抗体和细胞因子水平
- 拍摄受试者左前臂接种卡介苗后的疤痕（无外观细节）；照片存储在电子文档中，并带有分配给特定主题的编号
- RT 23 试验开始
- 向受试者提供书面知情同意书、参与者卡以及联系人卡、温度计和装在密封塑料信封中的验孕棒（女性）
- 访问将按照传染病部门的现行程序进行
- 设置第三次访问的日期（日期和时间）- 72 小时后
- 访问结束后，调查员会将其结果输入医疗文档和 e-CRF 系统。
RT23试读及卡介苗-10接种（访问No.3-V3）
- 直接访问，之前是电话联系以确认受试者的健康状况
- 访问前，女性受试者在早上进行妊娠试验；那些有积极结果的人被排除在试验之外
- 温度测量（非接触式温度计）
- 访问将按照传染病部门的现行程序进行。
- 在访问 2 期间读取结核菌素测试运行（根据标准）并拍摄受试者左臂的测试后硬结（用于记录目的），无外观细节；照片存储在电子文档中，并标有特定研究对象的编号。
正面科目：
- 被分配到第 I 组，未随机分组且未接种结核病疫苗
- 根据“电话联系卡”协议每周进行一次远程医疗随访，直至试验完成（从最后一名受试者的访问 3 之日起 3 个月）；后续行动由调查人员进行，调查人员是研究小组的成员，未参与访视 3；
- 当 RT23 测试显示强阳性结果/硬结直径 > 15 毫米/时，告知受试者联系他/她的家庭医生以获得肺部门诊诊所的转介。
消极主题：
- 由医生（研究者）进行疫苗接种前的身体检查
- 由 e-CRF IT 系统远程随机分配到接受 BCG-10 的第 II 组或安慰剂第 III 组（对照）。 不得告知受试者他/她所属的组
- 接受 BCG-10 或安慰剂皮内注射，由具有适当专业经验的受过训练的护士进行
- 根据“电话联系卡”，每周接受由未参与访视 3 的研究者进行的远程医学观察，直至试验完成（自最后一名受试者访视 3 之日起 3 个月） 由于试验盲性，团队（医生和护士）参与访视 2 (V2) 和 3 (V3)（作为未设盲的工作人员）被排除在与试验对象的进一步接触和参与试验之外。
访问结束后，研究人员将其结果输入医疗文档和 e-CRF 系统。
在访问 3（书面和电子）的医疗记录中，随机化的结果没有被披露。
第 3 次访视后，将受试者分为第 II 组和第 III 组（随机化）仅记录在单独的书面记录中；参与访问 2 和 3 的医生在访问 3 结束后将文件发送到领导中心，在那里存储文件并完全防止盲人人员接触。
血液采集 - 第 4 次访问 (V4)：
- 第3次访视后6-8周内，通过电话邀请所有受试者到首席研究员指定的地点采集5毫升血样，测定细胞因子水平
- 血液采集由首席研究员指定的研究小组成员进行
- 访问后，调查员将其结果输入 e-CRF 系统。
血液采集-第 5 次访问 (V5)：
- 访问 3 三个月后，通过电话邀请所有受试者到首席研究员指定的地点采集 5 ml 血样，以确定 SARS-CoV-2 IgG 抗体和细胞因子水平
- 血液采集由首席研究员指定的研究小组成员进行
- 访问后，研究人员将其结果输入医疗文件和 e-CRF 系统。
远程电话拜访
• 在访问3 (V3) 和访问5 (V5) 之间进行为期三个月，每周一次；在这次访问期间，医生（研究小组成员）根据所附的电话联系卡提出问题。
介入访问
- 将在第 3 次访问和第 5 次访问之间进行，此时电话联系卡中确定的症状似乎表明可能感染 SARS-CovV-2。
- 受试者通过电话联系研究者进行每周一次的远程医学观察，如果在电话健康评估中获得3分，则向受试者部署移动团队
- 救护车从受试者的鼻咽部取出拭子并采集 5 毫升血液用于细胞因子测定，以确认是否感染了该病毒或其他病毒。 访问将在受试者的居住地进行，收集的材料将被送到相应的分析实验室
- 访问结束后，调查员会将其结果输入医疗文件和 e-CRF 系统
而且，
- 每个受试者可以每周 7 天、每天 24 小时通过电话联系研究中心
- 每个受试者都可以随时退出试验。
- 无法与受试者电话联系时，研究组可使用受试者指定的预留联系方式或联系受试者就诊医院
- 如果受试者在试验期间出现 COVID-19 的症状，他/她必须遵守普遍适用的规则
- 在研究结束时，II 组和 III 组的所有受试者将被告知（单独和保密）他们是否接受了 BCG-10 或安慰剂
- 当初步结果表明额外接种 BCG 疫苗具有显着益处时，将向所有未接种疫苗的受试者提供额外剂量的 BCG-10。
统计分析将使用MedCalc v17.7软件进行统计分析。 定量变量将以算术平均值和标准偏差（具有正态分布的变量）或中位数和四分位距（具有非正态分布/偏态分布的变量）的形式呈现。 将使用 Shapiro-Wilk 测试评估分布。 定性变量将以绝对值和百分比的形式呈现。 定量变量的组间差异将通过学生 t 检验或方差分析（独立样本，具有正态分布的变量）和 Mann-Whitney U 或 Kruskal-Wallis 检验（独立样本，偏态变量）进行评估.
如果基于 ANOVA 或 Kruskal-Wallis 检验证明存在显着的组间差异，则将进行事后分析。 定量因变量差异的显着性将通过对相关样本的学生 t 检验或方差分析的非参数等价物，或 Wilcoxon 符号秩检验或弗里德曼秩检验（取决于组数和分布）进行评估). 对于不相关的定性变量，将使用卡方检验或 Fisher 精确检验，而对于相关变量，将应用 McNemar 检验。 质间变量之间的相关性将使用 Pearson 相关性分析或 Spearman 等级相关性进行分析。 对于质量二分变量的选定定性相关性，将计算优势比（或相对风险因素）及其 95% 置信区间。 简单分析的结果将成为高级统计分析方法的基础，即逻辑回归模型或多元回归分析。 模型将包含 p<0.1 的变量，在简单分析中将包含在上述模型中。 此外，将估计比值比连同 95% 置信区间（逻辑回归）或回归系数及其标准误差（多元回归）。 最后，p<0.05 将被认为具有统计学意义。
最少试验对象数：
A/ 假设当 alpha = 0.05 且测量精度 = 5% 时，50% 的个体结核菌素测试结果为阴性，应招募至少 384 名受试者（~400）的一组。 假设在开始和读取结核菌素试验之间有 10% 的受试者损失，接受结核菌素试验的组应至少包含 450 人。
B/ 假设预期 alpha = 0.05 时终点发生（疾病）有 10% 的差异，则每组中至少有 193 人（~200）应该接受检查。 考虑到 10% 的失访率，每组（研究和对照）应至少包括 220 人。
C/ 总之，考虑到上述所有计算，试验中至少应包括 880 人（~900）。 鉴于 10% 的受试者不会给予参与试验的知情同意，至少应邀请 990 人（约 1000 人）参与该项目。
注：在纳入最后一个受试者六周后，将分析每组严重不良事件（SAE）的数量，以决定是否继续随访或对所有未接种者接种 BCG 疫苗主题。
数据分析：
- 研究组的发病率和死亡率
此外：
- 记录在案的 SARS-CoV-2 感染
- 症状持续时间
- 症状类型及其频率
- 国内隔离的平均持续时间
维持体温≥37.5oC，在以下范围内：
- 37.5C-38.0C
- 38.1C-39.0C
- 大于39C
- 在住院的情况下：治疗时间，包括可能入住 ICU、呼吸机治疗、并发症、死亡。
群体特征：
- 纳入日期（签署参与试验知情同意书的日期）
- 年龄（出生年月）
- 性别
- 体重、身高、BMI
- 居住省（Podkarpackie、Małopolska、Silesian、Mazovian）
- 工作场所（科室、急诊室、门诊、分析实验室）
- 职业（医生、护士、助产士、护理人员、实验室诊断师、营养师、电放射技师、理疗师、护理员）
- 每月工作时数，疫情期间工作岗位数量
- 轮班工作（是/否）
- 与患者直接接触的小时数百分比（四个区间 <25%、25-50%、50-75%、>75%）
- 心血管疾病：高血压、缺血性心脏病、心肌梗塞后疾病、心房颤动、慢性心力衰竭，以及其他——哪些？
- 呼吸系统疾病：哮喘、慢性阻塞性肺病 (COPD)、间质性肺病，以及其他——哪些？
- 神经系统疾病：癫痫、中风后遗症、多发性神经病，还有哪些？
- 骨关节系统疾病：骨关节炎，类风湿性关节炎，其他 - 哪些？
- 胃肠系统疾病：肝脏疾病 - 列出它们，肠道疾病 - 列出它们，胰腺疾病 - 列出它们，其他：哪些？
- 肾病：慢性肾病、肾结石、其他——哪些？
- 糖尿病：1型；类型 2：饮食/胰岛素？
- 自身免疫性疾病：哪些？
- 其他慢性病：哪些？
- 肿瘤性疾病：哪些？怎么治疗？ 什么时候？
- 吸烟：包年？ 电子烟：年？
- 过敏：哪些？
- 卡介苗接种至今。
试验期间的实验室检查：
- 访问 2 期间的标准计划血液测试（运行 RT23 测试）-收集 5 ml 血液（确定 SARS-CoV-2 IgG 抗体的存在，确定调节细胞免疫的细胞因子水平-以下简称细胞因子水平）
- 接种 BCG 疫苗后 6-8 周内，采集 5 ml 血液用于细胞因子水平测定
- 完成随访后（最后一名研究参与者被纳入后 3 个月），采集 5 ml 血液（用于测定 IgG 抗体水平、SARS-CoV-2 病毒和细胞因子水平）。
如果受试者出现 COVID-19 症状：
- 符合住院条件的受试者将因 COVID-19 紧急（紧急）住院，并根据医院现行程序进行检测；此外，每个受试者将收到一个标识符（类似于 ID），其中包含有关参与试验的信息，并要求负责照顾受试者的人员通知研究团队并确保样本（5 毫升血液用于细胞因子测定和拭子来自鼻咽部的 SARS-CovV-2 遗传物质检测）
如果受试者不符合住院条件且症状提示感染但不需要住院，将记录症状及其持续时间，并在干预访视期间采集 5 毫升血液用于细胞因子测定，并采集鼻咽拭子用于测试 SARS-CoV-2 遗传物质是否存在。 材料将根据安全程序在受试者家中收集。
实验室检测方法 将进行实验室血液检测以确定 SARS-CoV-2 IgG 抗体和细胞因子水平。
程序 - 收集材料并将其运送到实验室，准备存入银行
• 收集鼻咽拭子用于 SARS CoV-2 遗传物质检测，使用 RT-qPCR 检测和血液采样来评估细胞因子和/或 IgG 水平
完成试验的标准
根据其计划，试验将持续 3 个月，从第 3 次访问之日（接种疫苗）到第 5 次访问之日（采血以测定 IgG SARS-CoV-2 抗体和细胞因子水平）。
在接下来的 15 个月内，受试者将被要求向研究团队提供有关可能住院和其他意外、突然或重大健康变化的电话信息。
该试验将在最后一名受试者最后一次就诊后以及血清学和基因检测 (PCR-SARS) 结果可用后完成，大约在试验开始后 8 个月。
受试者报告的可能的 SAE 的观察将在试验开始后 18 个月完成。
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
学习地点
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-
-
Katowice、波兰
- 招聘中
- Department of Anesthesiology and Intensive Care, University Clinical Center, School of Medicine in Katowice, Medical University of Silesia
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接触：
- Łukasz J. Krzych, prof.
-
首席研究员：
- Łukasz J. Krzych, prof
-
Kraków、波兰
- 招聘中
- Stefan Żeromski Specialist Hospital
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接触：
- Lidia Stopyra, dr
-
首席研究员：
- Lidia Stopyra
-
Rzeszów、波兰、35-959
- 招聘中
- Voivodeship Hospital nr 2 in the Name of The Saint Queen Jadwiga, University of Rzeszów, Poland
-
接触：
- Anna Darmochwał-Kolarz, prof.
-
首席研究员：
- Anna Darmochwał-Kolarz, prof
-
Trzebnica、波兰
- 招聘中
- Saint Jadwiga Śląska Hospital
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接触：
- Henryk Szymański, prof.
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首席研究员：
- Henryk Szymański, prof
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Warsaw、波兰
- 招聘中
- Department of Pediatrics, Bielanski Hospital,
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接触：
- Teresa Jackowska, prof.
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首席研究员：
- Teresa Jackowska, prof.
-
Warsaw、波兰
- 招聘中
- Praski Hospital
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接触：
- Igor Radziewicz-Winnicki, dr
-
首席研究员：
- Igor Radziewicz-Winnicki, dr
-
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 年龄 >25 岁的医疗保健专业人员（医生、护士、助产士、护理人员、电放射技术员、实验室诊断员、物理治疗师、营养师、护理员）
- 没有确诊的 SARS-CoV-2 感染
- 知情同意参与试验并同意个人数据处理
- 声明在整个学习期间可以电话联系
- 健康状况良好
- 早期接种结核病疫苗
排除标准：
- 对 BCG-10 的任何成分过敏
- 对先前施用的结核菌素过敏（局部皮肤损伤、皮肤坏死、水泡、注射部位的其他严重皮肤反应）
- HIV 感染（确诊或疑似感染，即使他们没有症状）
- 原发性或继发性免疫缺陷（包括干扰素-γ 缺乏症或 DiGeorge 综合征）
- 放疗（在纳入试验日期前不到 24 个月
- 用皮质类固醇治疗，正在进行的免疫抑制治疗（包括那些用 TNF-α 单克隆抗体治疗的治疗，例如英夫利昔单抗）- 在纳入试验日期前不到 24 个月
- 肿瘤性疾病（例如 白血病、恶性肉芽肿、淋巴瘤或网状内皮系统的某些其他癌症）-在纳入研究之日之前不到 24 个月
- 干细胞移植和器官移植后
- 慢性病恶化期（包括严重营养不良）
- 怀孕
- 结核病史
- 先前接种卡介苗后接种部位出现瘢痕疙瘩
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：预防
- 分配：随机化
- 介入模型：平行线
- 屏蔽：三倍
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
NO_INTERVENTION：第一组
RT23 测试读数呈阳性，未随机化且未接种结核病疫苗
|
|
|
ACTIVE_COMPARATOR：第二组
RT23 测试读数为阴性，正在接种 BCG-10 疫苗
|
BCG-10抗结核疫苗
|
|
PLACEBO_COMPARATOR：第三组
RT23 测试读数为阴性，接受安慰剂
|
0.9% 生理盐水
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
死亡和危及生命或健康的情况（有效复苏后的心脏骤停、休克、严重呼吸衰竭、严重肾衰竭、中风/短暂性脑缺血）
大体时间：在纳入后的 18 个月内
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在纳入后的 18 个月内
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
出现 COVID-19 临床症状
大体时间：从第三次访问之日起 12 周 - V3
|
目前的症状（在电话联系卡中确定）似乎表明可能感染了 SARS-CovV-2
|
从第三次访问之日起 12 周 - V3
|
|
无症状 SARS-CovV-2 感染
大体时间：从第三次访问之日起 12 周 - V3
|
基于抗 SARS-CoV-2 IgG 血清学测试
|
从第三次访问之日起 12 周 - V3
|
|
住院
大体时间：从第三次访问之日起 12 周 - V3
|
住院的需要及其持续时间
|
从第三次访问之日起 12 周 - V3
|
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ICU住院
大体时间：从第三次访问之日起 12 周 - V3
|
在 ICU 住院的需要及其持续时间
|
从第三次访问之日起 12 周 - V3
|
|
呼吸困难
大体时间：从第三次访问之日起 12 周 - V3
|
需要被动氧疗以消除症状或维持饱和度>92%
|
从第三次访问之日起 12 周 - V3
|
合作者和调查者
赞助
调查人员
- 首席研究员：Hanna Czajka, prof.、College of Medical Sciences, University of Rzeszów
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
关键字
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- BCG/COVID-19/UR/04/2020
- 2020-002111-22 (EUDRACT_NUMBER 个)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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