Klinická studie hodnotící vliv BCG očkování na výskyt a závažnost infekcí SARS-CoV-2 mezi zdravotníky během pandemie COVID-19 v Polsku

Zkušební design:

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie bude provedena v pěti centrech: Rzeszów, Krakov, Katovice, Varšava (2 centra) ve skupině 1000 dobrovolníků, zdravotnických pracovníků (lékaři, zdravotní sestry, porodní asistentky, záchranáři, laboratoře). diagnostici, elektroradiologičtí technici, fyzioterapeuti, nutriční specialisté a sanitáři), ženy i muži ve věku ≥25 let a zaměstnaní ve zdravotnických zařízeních ve výše uvedených městech a provinciích.

Plánovaná doba trvání zkoušky:

2-4 týdny - nábor, zařazení do studie, testování RT 23, vakcinace BCG-10 3 měsíce - pozorování po očkování 18 měsíců, počítáno od data zahájení studie (návštěva č. "0"); v této době mají subjekty poskytovat výzkumnému týmu telefonické informace o případných hospitalizacích a jiných neočekávaných, náhlých nebo významných změnách zdravotního stavu.

Období náboru:

Zasílání pozvánek k účasti ve studii zúčastněným zdravotnickým pracovníkům a poskytování letáků „Informace pro účastníky studie“ a elektronických formulářů „Informovaného souhlasu“ subjektům

Zařazení do pokusu (návštěva č.0 - V0):):

• získání informovaného souhlasu s účastí ve studii výměnou elektronických informací a prohlášení o záměru mezi centrem (zkoušejícím) a jednotlivcem deklarujícím připravenost účastnit se výzkumu s dvojím ověřením identity subjektu /e-mail+SMS/, které je určeno omezit přímé kontakty v období rizika epidemie COVID-19

Zařazení do pokusu (návštěva č. 1 - V1):

• Telefonický kontakt na vyšetřovatele (ve dnech následujících po V0 nebo přímo během téhož dne)
• vzdálené ověření subjektu podle kritérií pro zařazení a vyloučení, odebrání anamnézy týkající se demografických charakteristik, zdravotního stavu a předchozích očkování BCG)
• stanovení data testu RT23 (místo, den, čas), aby se minimalizoval počet přímých kontaktů mezi výzkumným týmem a subjekty v souladu s aktuálními epidemickými doporučeními
• po návštěvě zadá vyšetřovatel získané informace do systému e-CRF. Podrobnosti týkající se návštěvy a rozsahu shromážděných informací mají být uvedeny na kartách V1 a V0/1.
• po návštěvě zanese zkoušející její výsledky do zdravotnické dokumentace a systému e-CRF.

Provedení testu RT 23 (návštěva č. 2 - V2):

• přímý kontakt po telefonickém kontaktu pro potvrzení zdravotního stavu subjektu
• měření teploty (bezkontaktní teploměr), odběr krve (5 ml) pro stanovení IgG protilátek SARS-CoV-2 a hladin cytokinů
• fotografování jizev po BCG vakcinaci na levém předloktí subjektu (bez podrobností o vzhledu); fotografie jsou uloženy v elektronické dokumentaci s číslem přiděleným konkrétnímu subjektu
• Zahájení zkoušky RT 23
• poskytnutí písemného informovaného souhlasu subjektu, účastnické karty, jakož i kontaktní karty, teploměru a těhotenského testu (ženy) v uzavřené plastové obálce
• návštěva bude provedena v souladu s postupy platnými na infekčních odděleních
• nastavení data (datu a času) třetí návštěvy- po 72 hodinách
• po návštěvě zanese zkoušející její výsledky do zdravotnické dokumentace a systému e-CRF.

Odečet testu RT23 a očkování BCG -10 (návštěva č. 3-V3)

• přímou návštěvu, které předchází telefonický kontakt pro potvrzení zdravotního stavu subjektu
• před návštěvou provádějí ženy v ranních hodinách těhotenský test; ti s pozitivními výsledky jsou ze studie vyloučeni
• měření teploty (bezkontaktní teploměr)
• návštěva bude provedena v souladu s postupy platnými na infekčních odděleních.
• čtení průběhu tuberkulinového testu během návštěvy 2 (podle kritérií) a fotografování zatvrdnutí po testu na levé paži subjektu (pro účely dokumentace), žádné podrobnosti o vzhledu; fotografie jsou uloženy v elektronické dokumentaci označené číslem přiděleným konkrétnímu studijnímu předmětu.

Pozitivní předměty:

• jsou zařazeni do skupiny I, nejsou randomizováni a nejsou očkováni proti tuberkulóze
• podstupují týdenní dálkovou lékařskou kontrolu po dohodě s "telefonní kontaktní kartou" až do ukončení zkoušky (3 měsíce od data návštěvy 3. posledního subjektu); sledování provádí zkoušející, člen výzkumného týmu, který se neúčastní návštěvy 3;
• když test RT23 ukazuje silně pozitivní výsledek /průměr indurace > 15 mm/, je subjekt informován, aby kontaktoval svého rodinného lékaře a získal doporučení do plicní ambulance.

Negativní předměty:

• absolvovat fyzické vyšetření před očkováním prováděné lékařem (zkoušejícím)
• jsou vzdáleně randomizováni systémem e-CRF IT do skupiny II dostávající BCG-10 nebo do skupiny s placebem III (kontrola). Subjekt nesmí být informován o skupině, do které patří
• dostávají BCG-10 nebo placebo v intradermálních injekcích prováděných vyškolenou sestrou s odpovídajícími odbornými zkušenostmi
• podstupovat týdenní dálková lékařská pozorování prováděná zkoušejícím, který se nezúčastnil návštěvy 3, podle „karty s telefonním kontaktem“, až do ukončení studie (3 měsíce od data návštěvy 3 posledního subjektu) Kvůli slepotě ve zkušebním týmu tým (lékař a sestra) účastnící se návštěv 2 (V2) a 3 (V3) (jako nezaslepený personál) je vyloučen z dalších kontaktů se subjekty hodnocení a z účasti na hodnocení.

Po návštěvě zanese zkoušející její výsledky do zdravotnické dokumentace a systému e-CRF.

Ve zdravotní dokumentaci návštěvy 3 (písemné a elektronické) není výsledek randomizace zveřejněn.

Po návštěvě 3 je rozdělení subjektů do skupin II a III (randomizace) zaznamenáno pouze v samostatných písemných záznamech; lékař účastnící se návštěvy 2 a 3 odešle dokumentaci po ukončení návštěvy 3 do vedoucího centra, kde je uložena a plně chráněna proti přístupu oslepeného personálu.

Odběr krve - návštěva č. 4 (V4):

• do 6-8 týdnů po návštěvě 3 jsou všechny subjekty telefonicky pozvány na místo určené hlavním zkoušejícím, aby odebrali 5 ml krevních vzorků ke stanovení hladin cytokinů
• odběr krve provádí člen výzkumného týmu jmenovaný hlavním řešitelem
• po návštěvě zadá zkoušející její výsledky do systému e-CRF.

Odběr krve - návštěva č. 5 (V5):

• tři měsíce po návštěvě 3 jsou všechny subjekty telefonicky pozvány na místo určené hlavním zkoušejícím, aby odebrali 5 ml krevních vzorků za účelem stanovení IgG protilátek proti SARS-CoV-2 a hladin cytokinů
• odběr krve provádí člen výzkumného týmu jmenovaný hlavním řešitelem
• po návštěvě zkoušející zanese její výsledky do zdravotnické dokumentace a systému e-CRF.

Vzdálená telefonická návštěva

• prováděno po dobu tří měsíců mezi návštěvou 3 (V3) a návštěvou 5 (V5), jednou týdně; při této návštěvě lékař (člen výzkumného týmu) klade otázky dle přiložené kartičky telefonního kontaktu.

Intervenční návštěva

• bude provedena mezi návštěvou 3 a návštěvou 5, kdy se symptomy uvedené v telefonní kontaktní kartě objeví naznačující možnou infekci SARS-CovV-2.
• subjekt hodnocení telefonicky kontaktuje zkoušejícího, který provádí týdenní dálkové lékařské pozorování, a pokud je během telefonického hodnocení zdravotního stavu dosaženo skóre 3, je k subjektu vyslán mobilní tým
• ambulance odebere výtěr z nosohltanu subjektu a odebere 5 ml krve pro stanovení cytokinů pro potvrzení infekce tímto virem nebo jinak. Návštěva bude provedena v místě bydliště subjektu a odebraný materiál bude doručen do příslušné analytické laboratoře
• po návštěvě zkoušející zanese její výsledky do zdravotnické dokumentace a systému e-CRF

Navíc,

• každý subjekt může kontaktovat výzkumné centrum telefonicky 24 hodin denně, 7 dní v týdnu
• každý subjekt může ze studie kdykoli odstoupit.
• pokud je telefonický kontakt se subjektem neproveditelný, může výzkumný tým použít náhradní kontakt uvedený subjektem nebo kontaktovat nemocnici, která subjekt ošetřuje
• pokud se u subjektu během hodnocení objeví příznaky COVID-19, musí dodržovat obecně platná pravidla
• na konci studie budou všichni jedinci ve skupinách II a III informováni (individuálně a důvěrně), zda dostali BCG-10 nebo placebo
• když předběžný výsledek naznačuje významné přínosy dodatečné vakcinace BCG, bude všem neočkovaným subjektům nabídnuta další dávka BCG-10.

Statistická analýza Statistická analýza bude provedena pomocí softwaru MedCalc v17.7. Kvantitativní proměnné budou prezentovány jako aritmetický průměr a směrodatná odchylka (proměnné s normálním rozdělením) nebo medián a interkvartilní rozpětí (proměnné s nenormálním rozdělením/vychýlené rozdělení). Distribuce bude posouzena pomocí Shapiro-Wilkova testu. Kvalitativní proměnné budou prezentovány jako absolutní hodnota a procento. Meziskupinové rozdíly pro kvantitativní proměnné budou hodnoceny Studentovým t-testem nebo analýzou rozptylu (nezávislé vzorky, proměnné s normální distribucí) a Mann-Whitney U nebo Kruskal-Wallis testem (nezávislé vzorky, zkreslené proměnné) .

V případech, kdy byly na základě testu ANOVA nebo Kruskal-Wallisova testu prokázány významné rozdíly mezi skupinami, bude provedena post-hoc analýza. Významnost rozdílů pro kvantitativní závislé proměnné bude posouzena pomocí Studentova t-testu pro závislé vzorky nebo neparametrického ekvivalentu analýzy rozptylu, případně Wilcoxonovým znaménkovým nebo Friedmanovým rank testem (v závislosti na počtu skupin a rozložení ). Pro nesouvisející kvalitativní proměnné bude použit chí-kvadrát test nebo Fisherův exaktní test, zatímco pro související proměnné bude aplikován McNemarův test. Korelace mezi interkvalitativními proměnnými bude analyzována pomocí Pearsonovy korelační analýzy nebo Spearmanovy hodnostní korelace. Pro vybrané kvalitativní závislosti pro kvalitativní dichotomické proměnné budou vypočteny poměry šancí (resp. relativní rizikové faktory) a jejich 95% intervaly spolehlivosti. Výsledky jednoduchých analýz budou základem pro pokročilé metody statistické analýzy, tj. logistické regresní modely nebo vícenásobné regresní analýzy. Modely budou obsahovat proměnné s p<0,1 v jednoduché analýze budou zahrnuty do modelů uvedených výše. Navíc budou odhadnuty poměry šancí spolu s 95% intervaly spolehlivosti (logistická regrese) nebo regresní koeficienty s jejich standardní chybou (vícenásobná regrese). Nakonec p<0,05 bude považováno za statisticky významné.

Minimální počet zkušebních subjektů:

A/ Za předpokladu, že 50 % jedinců má negativní výsledky tuberkulinového testu při alfa=0,05 a přesnosti měření=5 %, měla by být přijata skupina alespoň 384 subjektů (~400). Za předpokladu 10% ztráty subjektů mezi zahájením a čtením tuberkulinového testu by skupina podrobená tuberkulinovému testu měla obsahovat alespoň 450 osob.

B/ Za předpokladu 10% rozdílu ve výskytu koncového bodu (onemocnění), když se očekává alfa=0,05, by mělo být vyšetřeno alespoň 193 jedinců v každé skupině (~200). Vzhledem ke ztrátě sledování 10 % by každá skupina (studie a kontrola) měla zahrnovat alespoň 220 jedinců.

C/ Závěrem, vezmeme-li v úvahu všechny výše uvedené výpočty, do studie by mělo být zahrnuto alespoň 880 jedinců (~900). Vzhledem k tomu, že 10 % subjektů nedá svůj informovaný souhlas s účastí ve studii, mělo by být do projektu pozváno alespoň 990 jedinců (~1000).

Poznámka: Šest týdnů po zařazení posledního subjektu je třeba analyzovat počet závažných nežádoucích příhod (SAE) v každé skupině, aby bylo možné rozhodnout, zda pokračovat ve sledování nebo podat BCG vakcínu všem neočkovaným předměty.

Analyzovaná data:

1. Incidence a úmrtnost ve studované skupině

2. Dodatečně:

   • dokumentovaná infekce SARS-CoV-2
   • trvání příznaků
   • typy příznaků a jejich četnost
   • průměrnou dobu trvání domácí izolace

   • udržování tělesné teploty ≥37,5oC, v rozmezích:

     1. 37,5 °C-38,0 °C
     2. 38,1 °C-39,0 °C
     3. více než 39 C
   • v případě hospitalizace: délka léčby včetně případného pobytu na JIP, ventilátorová terapie, komplikace, úmrtí.

3. vlastnosti skupiny:

   • datum zařazení (datum podpisu informovaného souhlasu s účastí ve studii)
   • věk (měsíc, rok narození)
   • Rod
   • tělesná hmotnost, výška, BMI
   • provincie bydliště (Podkarpatsko, Malopolsko, Slezsko, Mazovsko)
   • pracoviště (oddělení, pohotovost, ambulance, analytická laboratoř)
   • profese (lékař, zdravotní sestra, porodní asistentka, sanitář, laboratorní diagnostik, nutriční terapeut, elektroradiologický technik, fyzioterapeut, sanitář)
   • pracovní doba za měsíc, počet pracovních míst během pandemie
   • práce na směny (ANO/NE)
   • procento hodin přímého kontaktu s pacientem (čtyři intervaly <25%, 25-50%, 50-75%, >75%)
   • kardiovaskulární onemocnění: hypertenze, ischemická choroba srdeční, stav po infarktu myokardu, fibrilace síní, chronické srdeční selhání, jiné - jaké?
   • respirační onemocnění: astma, chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN), intersticiální plicní onemocnění, jiné – jaké?
   • onemocnění nervového systému: epilepsie, stavy po cévní mozkové příhodě, polyneuropatie, jiné- jaké?
   • onemocnění osteoartikulárního systému: osteoartróza, revmatoidní artritida, jiné - jaké?
   • onemocnění trávicího systému: onemocnění jater - vyjmenujte je, onemocnění střev - vyjmenujte je, onemocnění slinivky břišní - vyjmenujte je, ostatní: které?
   • onemocnění ledvin: chronické onemocnění ledvin, ledvinové kameny, jiné – jaké?
   • diabetes: typ 1; typ 2: dieta/inzulin?
   • autoimunitní onemocnění: jaké?
   • jiná chronická onemocnění: která?
   • neoplastická onemocnění: které? jak léčit? když?
   • kouření: rok balení? E-cigarety: roky?
   • alergie: jaké?
   • BCG očkování dodnes.

Laboratorní testy během pokusu:

1. standardní plánovaný krevní test při návštěvě 2 (provedení testu RT23,) -odběr 5 ml krve (stanovení přítomnosti IgG protilátek SARS-CoV-2, stanovení hladiny cytokinů regulujících buněčnou imunitu - dále jen tzv. hladina cytokinů)
2. do 6-8 týdnů po BCG vakcinaci odběr 5 ml krve pro stanovení hladiny cytokinů
3. po ukončení kontrol (3 měsíce po zařazení posledního účastníka studie) odběr 5 ml krve (pro stanovení hladiny IgG protilátek, viru SARS-CoV-2 a hladin cytokinů).

4. pokud se u subjektu objeví příznaky COVID-19:

   1. subjekt způsobilý k hospitalizaci bude urgentně (neodkladně) hospitalizován kvůli COVID-19 a testován podle postupů platných v nemocnici; navíc každý subjekt obdrží identifikátor (obdoba ID) s informací o účasti ve studii a požadavek, aby personál přebírající péči o subjekt informoval výzkumný tým a zajistil si vzorky (5 ml krve na stanovení cytokinů a stěr z nosohltanu pro testování genetického materiálu SARS-CovV-2)

   2. u pacienta, který není způsobilý k hospitalizaci se symptomy naznačujícími infekci, ale nevyžadující hospitalizaci, budou zaznamenány příznaky a doba jejich trvání a během intervenční návštěvy bude odebráno 5 ml krve na stanovení cytokinů a proveden výtěr z nosohltanu pro testování, zda je přítomen genetický materiál SARS-CoV-2 nebo jiný. Materiál bude vyzvednut u subjektu doma v souladu s bezpečnostním postupem.

      Metodika laboratorních vyšetření Budou provedeny laboratorní krevní testy pro stanovení IgG protilátek proti SARS-CoV-2 a hladin cytokinů.

      Postup - odběr a transport materiálu do laboratoře připravující jej k bankovnictví

      • Odběr výtěrů z nosohltanu pro testování genetického materiálu SARS CoV-2 pomocí testu RT-qPCR a odběr vzorků krve k posouzení hladin cytokinů a/nebo IgG

      Kritéria pro dokončení zkoušky

      Podle svého programu bude studie trvat po dobu 3 měsíců od data návštěvy č. 3 (podávání vakcíny) do data návštěvy 5 (odběr krve pro stanovení IgG protilátek SARS-CoV-2 a cytokinů úrovně).

      Během následujících 15 měsíců budou subjekty požádány, aby výzkumnému týmu poskytly telefonické informace o možných hospitalizacích a jiných neočekávaných, náhlých nebo významných změnách jejich zdravotního stavu.

      Studie bude ukončena po poslední návštěvě posledního subjektu a poté, co budou k dispozici výsledky sérologických a genetických testů (PCR-SARS), přibližně 8 měsíců po jeho zahájení.

      Pozorování možných SAE hlášených subjekty bude dokončeno 18 měsíců po zahájení studie.