Klinische Studie zur Bewertung der Wirkung der BCG-Impfung auf die Häufigkeit und Schwere von SARS-CoV-2-Infektionen bei medizinischem Fachpersonal während der COVID-19-Pandemie in Polen

Versuchsdesign:

Die multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie wird in fünf Zentren durchgeführt: Rzeszów, Krakau, Kattowitz, Warschau (2 Zentren) in einer Gruppe von 1000 Freiwilligen, Gesundheitspersonal (Ärzte, Krankenschwestern, Hebammen, Sanitäter, Labor). Diagnostiker, Elektroradiologietechniker, Physiotherapeuten, Ernährungsberater und Krankenpfleger), sowohl Frauen als auch Männer im Alter von ≥ 25 Jahren, die in Einrichtungen des Gesundheitswesens in den oben genannten Städten und Provinzen beschäftigt sind.

Geplante Dauer der Studie:

2-4 Wochen - Rekrutierung, Einschluss in die Studie, RT 23-Testung, BCG-10-Impfung 3 Monate - Beobachtung nach Impfung 18 Monate, gerechnet ab Studienbeginn (Besuch Nr. "0"); während dieser Zeit müssen die Probanden dem Forschungsteam telefonische Informationen über mögliche Krankenhausaufenthalte und andere unerwartete, plötzliche oder signifikante Veränderungen des Gesundheitszustands zukommen lassen.

Rekrutierungszeitraum:

Versand von Einladungen zur Teilnahme an der Studie an die beteiligten Angehörigen der Gesundheitsberufe sowie Bereitstellung von „Informationen für Studienteilnehmer“-Broschüren und elektronischen „Informed Consent“-Formularen für die Probanden

Aufnahme in die Studie (Besuch Nr.0 - V0):):

• Einholung einer informierten Zustimmung zur Teilnahme an der Studie durch Austausch elektronischer Informationen und Willenserklärungen zwischen dem Zentrum (Prüfer) und der Person, die sich bereit erklärt, an der beabsichtigten Forschungsteilnahme mit doppelter Überprüfung der Probandenidentität /E-Mail+SMS/ teilzunehmen um direkte Kontakte während des Zeitraums des COVID-19-Epidemierisikos zu begrenzen

Aufnahme in die Studie (Besuch Nr.1 ​​- V1):

• Telefonischer Kontakt zwischen Ermittler und Proband (in den Tagen nach V0 oder direkt am selben Tag)
• Fernverifizierung des Probanden nach Ein- und Ausschlusskriterien, Anamneseerhebung zu demografischen Merkmalen, Gesundheitszustand und früheren BCG-Impfungen)
• Festlegung des Datums des RT23-Tests (Ort, Tag, Uhrzeit), um die Anzahl der direkten Kontakte zwischen dem Forschungsteam und den Probanden gemäß den aktuellen Epidemieempfehlungen zu minimieren
• Nach dem Besuch gibt der Ermittler die erhaltenen Informationen in das e-CRF-System ein. Die Angaben zum Besuch und Umfang der erhobenen Informationen sind in V1- und V0/1-Karten aufzunehmen.
• Nach dem Besuch gibt der Prüfarzt seine Ergebnisse in das medizinische Dokumentations- und e-CRF-System ein.

Ausführen des RT 23-Tests (Besuch Nr. 2 - V2):

• direkter Kontakt nach dem Telefonkontakt, um den Gesundheitszustand des Subjekts zu bestätigen
• Temperaturmessung (berührungsloses Thermometer), Blutentnahme (5 ml) zur Bestimmung von IgG SARS-CoV-2-Antikörpern und Zytokinspiegeln
• Fotografieren der Narben nach der BCG-Impfung am linken Unterarm des Probanden (ohne Einzelheiten des Aussehens); die fotografien werden in der elektronischen dokumentation unter der dem jeweiligen gegenstand zugeordneten nummer gespeichert
• Beginn der RT 23-Studie
• Bereitstellung der schriftlichen Einverständniserklärung, der Teilnehmerkarte sowie der Kontaktkarte, des Thermometers und des Schwangerschaftstests (Frauen) in einem versiegelten Plastikumschlag
• Der Besuch wird gemäß den in den Abteilungen für Infektionskrankheiten geltenden Verfahren durchgeführt
• Einstellen des Datums (Datum und Uhrzeit) des dritten Besuchs - nach 72 Stunden
• Nach dem Besuch gibt der Prüfarzt seine Ergebnisse in das medizinische Dokumentations- und e-CRF-System ein.

RT23-Testwert und BCG-10-Impfung (Besuch Nr. 3-V3)

• der direkte Besuch, dem der telefonische Kontakt vorausgeht, um den Gesundheitszustand der Person zu bestätigen
• vor dem Besuch führen die Probandinnen in den Morgenstunden einen Schwangerschaftstest durch; diejenigen mit positiven Ergebnissen werden von der Studie ausgeschlossen
• Temperaturmessung (berührungsloses Thermometer)
• Der Besuch wird gemäß den in den Abteilungen für Infektionskrankheiten geltenden Verfahren durchgeführt.
• Ablesen des Tuberkulin-Testverlaufs bei Visite 2 (gemäß den Kriterien) und Fotografieren der Post-Test-Verhärtung am linken Arm des Probanden (zu Dokumentationszwecken), keine Details zum Aussehen; die Fotos werden in der elektronischen Dokumentation gespeichert, die mit der Nummer des jeweiligen Studienfachs gekennzeichnet ist.

Positive Themen:

• werden der Gruppe I zugeordnet, sind nicht randomisiert und nicht gegen Tuberkulose geimpft
• werden in Übereinstimmung mit der "Telefonkontaktkarte" bis zum Abschluss der Studie (3 Monate ab dem Datum des Besuchs 3 des letzten Probanden) einer wöchentlichen medizinischen Fernnachsorge unterzogen; die Nachuntersuchungen werden vom Prüfer, einem Mitglied des Forschungsteams, durchgeführt, das nicht an Besuch 3 teilnimmt;
• Wenn der RT23-Test ein stark positives Ergebnis anzeigt /Indurationsdurchmesser > 15 mm/, wird der Proband informiert, sich an seinen Hausarzt zu wenden, um eine Überweisung an eine Lungenambulanz zu erhalten.

Negative Themen:

• sich vor der Impfung einer körperlichen Untersuchung durch den Arzt (Prüfarzt) unterziehen
• werden durch das e-CRF-IT-System per Fernzugriff in Gruppe II, die BCG-10 erhält, oder in Gruppe III (Kontrolle) mit Placebo randomisiert. Dem Probanden darf nicht mitgeteilt werden, welcher Gruppe er angehört
• erhalten BCG-10 oder ein Placebo in Form von intradermalen Injektionen, die von einer ausgebildeten Krankenschwester mit entsprechender Berufserfahrung durchgeführt werden
• Unterziehen Sie sich wöchentlichen medizinischen Fernbeobachtungen, die von dem an Besuch 3 nicht beteiligten Prüfer gemäß der "Telefonkontaktkarte" bis zum Abschluss der Studie durchgeführt werden (3 Monate ab dem Datum des Besuchs 3 des letzten Probanden). Aufgrund von Studienblindheit das Team (ein Arzt und eine Krankenschwester), die an den Visiten 2 (V2) und 3 (V3) (als unverblindetes Personal) teilnehmen, sind von weiteren Kontakten mit Studienteilnehmern und von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen.

Nach dem Besuch gibt der Prüfarzt seine Ergebnisse in die medizinische Dokumentation und das e-CRF-System ein.

In den Krankenakten von Visite 3 (schriftlich und elektronisch) wird das Ergebnis der Randomisierung nicht offengelegt.

Nach Visite 3 wird die Einteilung der Probanden in die Gruppen II und III (Randomisierung) nur noch in separaten schriftlichen Aufzeichnungen festgehalten; der an Visite 2 und Visite 3 beteiligte Arzt sendet die Dokumentation nach Ende Visite 3 an das leitende Zentrum, wo sie vollständig vor dem Zugriff von verblindetem Personal geschützt aufbewahrt wird.

Blutabnahme - Besuch Nr. 4 (V4):

• Innerhalb von 6-8 Wochen nach Besuch 3 werden alle Probanden telefonisch an den vom Hauptprüfarzt bezeichneten Ort eingeladen, um 5 ml Blutproben zur Bestimmung der Zytokinspiegel zu entnehmen
• Die Blutentnahme wird von einem vom Hauptprüfarzt ernannten Mitglied des Forschungsteams durchgeführt
• Nach dem Besuch gibt der Prüfer seine Ergebnisse in das e-CRF-System ein.

Blutabnahme - Besuch Nr. 5 (V5):

• Drei Monate nach Visite 3 werden alle Probanden telefonisch an den vom Principal Investigator bezeichneten Ort eingeladen, um 5 ml Blutproben zur Bestimmung von SARS-CoV-2-IgG-Antikörpern und Zytokinspiegeln zu entnehmen
• Die Blutentnahme wird von einem vom Hauptprüfarzt ernannten Mitglied des Forschungsteams durchgeführt
• Nach dem Besuch gibt der Prüfarzt seine Ergebnisse in die medizinische Dokumentation und das e-CRF-System ein.

Fernbesuch per Telefon

• durchgeführt für einen Zeitraum von drei Monaten zwischen Visite 3 (V3) und Visite 5 (V5), einmal pro Woche; Während dieses Besuchs stellt der Arzt (Mitglied des Forschungsteams) Fragen gemäß der beigefügten Telefonkontaktkarte.

Interventioneller Besuch

• wird zwischen Visite 3 und Visite 5 durchgeführt, wenn die in der telefonischen Kontaktkarte festgestellten Symptome auf eine mögliche SARS-CovV-2-Infektion hindeuten.
• Die Versuchsperson nimmt telefonisch Kontakt mit dem Untersucher auf, der eine wöchentliche medizinische Fernbeobachtung durchführt, und wenn bei der telefonischen Gesundheitsbeurteilung die Note 3 erreicht wird, wird das mobile Team zur Versuchsperson entsandt
• Der Krankenwagen nimmt einen Abstrich aus dem Nasopharynx der Person und sammelt 5 ml Blut für Zytokinbestimmungen, um die Infektion mit diesem Virus oder auf andere Weise zu bestätigen. Der Besuch wird am Wohnort des Probanden durchgeführt und das gesammelte Material wird an ein entsprechendes Analyselabor geliefert
• Nach dem Besuch gibt der Prüfarzt seine Ergebnisse in die medizinische Dokumentation und das e-CRF-System ein

Darüber hinaus,

• Jeder Proband kann das Forschungszentrum 24 Stunden am Tag, 7 Tage die Woche telefonisch kontaktieren
• Jeder Proband kann jederzeit von der Studie zurücktreten.
• Wenn der telefonische Kontakt mit dem Probanden nicht möglich ist, kann das Forschungsteam den vom Probanden angegebenen Reservekontakt verwenden oder sich an das Krankenhaus wenden, das den Probanden behandelt
• Entwickelt der Proband während der Studie die Symptome von COVID-19, muss er sich an die allgemein geltenden Regeln halten
• Am Ende der Studie werden alle Probanden der Gruppen II und III (individuell und vertraulich) benachrichtigt, ob sie BCG-10 oder Placebo erhalten haben
• Wenn ein vorläufiges Ergebnis auf den signifikanten Nutzen einer zusätzlichen BCG-Impfung hinweist, wird allen nicht geimpften Probanden eine zusätzliche Dosis BCG-10 angeboten.

Statistische Analyse Die statistische Analyse wird mit der Software MedCalc v17.7 durchgeführt. Die quantitativen Variablen werden als arithmetisches Mittel und Standardabweichung (Variablen mit Normalverteilung) oder Median und Interquartilsabstand (Variablen mit Nicht-Normalverteilung/Schiefverteilung) dargestellt. Die Verteilung wird mit dem Shapiro-Wilk-Test bewertet. Die qualitativen Variablen werden als absoluter Wert und Prozentsatz dargestellt. Die Unterschiede zwischen den Gruppen für quantitative Variablen werden durch den Student-t-Test oder die Varianzanalyse (unabhängige Stichproben, Variablen mit einer Normalverteilung) und den Mann-Whitney-U- oder Kruskal-Wallis-Test (unabhängige Stichproben, schiefe Variablen) bewertet. .

In Fällen, in denen signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen basierend auf dem ANOVA- oder Kruskal-Wallis-Test nachgewiesen wurden, wird eine Post-hoc-Analyse durchgeführt. Die Signifikanz von Unterschieden für quantitative abhängige Variablen wird mit dem Student t-Test für abhängige Stichproben oder dem nichtparametrischen Äquivalent der Varianzanalyse oder dem Wilcoxon-Vorzeichen-Rang- oder Friedman-Rang-Test (abhängig von der Anzahl der Gruppen und der Verteilung) bewertet ). Für unabhängige qualitative Variablen wird der Chi-Quadrat-Test oder der exakte Fisher-Test verwendet, während für verwandte Variablen der McNemar-Test angewendet wird. Die Korrelation zwischen interqualitativen Variablen wird mit der Korrelationsanalyse nach Pearson oder der Rangkorrelation nach Spearman analysiert. Für ausgewählte qualitative Abhängigkeiten dichotomer Qualitätsvariablen werden die Odds Ratios (oder relative Risikofaktoren) und deren 95% Konfidenzintervalle berechnet. Die Ergebnisse einfacher Analysen bilden die Grundlage für fortgeschrittene statistische Analysemethoden, z. B. logistische Regressionsmodelle oder multiple Regressionsanalysen. Modelle, die Variablen mit p < 0,1 in der einfachen Analyse enthalten, werden in die oben erwähnten Modelle aufgenommen. Außerdem werden die Odds Ratios zusammen mit 95% Konfidenzintervallen (logistische Regression) oder Regressionskoeffizienten mit ihrem Standardfehler (multiple Regression) geschätzt. Schließlich wird p < 0,05 als statistisch signifikant betrachtet.

Mindestanzahl Versuchspersonen:

A/ Unter der Annahme, dass 50 % der Personen negative Tuberkulin-Testergebnisse haben, wenn Alpha = 0,05 und Messgenauigkeit = 5 %, sollte eine Gruppe von mindestens 384 Probanden (~ 400) rekrutiert werden. Geht man von einem Probandenverlust von 10 % zwischen Beginn und Auslesen des Tuberkulintests aus, sollte die dem Tuberkulintest unterzogene Gruppe mindestens 450 Personen umfassen.

B/ Unter der Annahme eines Unterschieds von 10 % beim Endpunkt-Auftreten (Krankheit), wenn Alpha = 0,05 erwartet wird, sollten mindestens 193 Personen in jeder Gruppe (~200) untersucht werden. Angesichts des Nachbeobachtungsverlusts von 10 % sollte jede Gruppe (Studie und Kontrolle) mindestens 220 Personen umfassen.

C/ Zusammenfassend sollten unter Berücksichtigung aller obigen Berechnungen mindestens 880 Personen (~900) in die Studie eingeschlossen werden. Da 10 % der Probanden ihre informierte Zustimmung zur Teilnahme an der Studie nicht geben, sollten mindestens 990 Personen (~ 1000) zu dem Projekt eingeladen werden.

Hinweis: Sechs Wochen nach Einschluss des letzten Probanden ist die Anzahl der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAE) in jeder Gruppe zu analysieren, um zu entscheiden, ob die Nachbeobachtung fortgesetzt oder allen Nichtgeimpften der BCG-Impfstoff verabreicht werden soll Fächer.

Ausgewertete Daten:

1. Inzidenz- und Sterberaten in der Studiengruppe

2. Zusätzlich:

   • dokumentierte SARS-CoV-2-Infektion
   • Dauer der Symptome
   • Arten von Symptomen und ihre Häufigkeit
   • durchschnittliche Dauer der häuslichen Isolation

   • Aufrechterhaltung der Körpertemperatur ≥37,5oC, in den Bereichen:

     1. 37,5°C-38,0°C
     2. 38.1C-39.0C
     3. mehr als 39 C
   • bei Krankenhausaufenthalt: Dauer der Behandlung inkl. möglichem Aufenthalt auf der Intensivstation, Beatmungstherapie, Komplikationen, Tod.

3. Gruppenmerkmale:

   • Aufnahmedatum (Datum der Unterzeichnung der Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie)
   • Alter (Monat, Geburtsjahr)
   • Geschlecht
   • Körpergewicht, Größe, BMI
   • Wohnsitzprovinz (Podkarpackie, Małopolska, Schlesien, Masowien)
   • Arbeitsplatz (Abteilung, Notaufnahme, Ambulanz, Analyselabor)
   • Beruf (Arzt, Krankenschwester, Hebamme, Sanitäter, Labordiagnostiker, Ernährungsberater, Elektroradiologe, Physiotherapeut, Krankenpfleger)
   • Arbeitsstunden pro Monat, Anzahl der Jobs während der Pandemie
   • Schichtarbeit (JA/NEIN)
   • Prozentsatz der Stunden direkten Kontakts mit dem Patienten (vier Intervalle <25 %, 25–50 %, 50–75 %, >75 %)
   • Herz-Kreislauf-Erkrankungen: Bluthochdruck, ischämische Herzkrankheit, Zustand nach Myokardinfarkt, Vorhofflimmern, chronische Herzinsuffizienz, andere – welche?
   • Atemwegserkrankungen: Asthma, chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), interstitielle Lungenerkrankung, andere – welche?
   • Erkrankungen des Nervensystems: Epilepsie, Schlaganfall, Polyneuropathie, andere – welche?
   • Erkrankungen des Knochen-Gelenk-Systems: Arthrose, rheumatoide Arthritis, andere – welche?
   • Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes: Lebererkrankungen - aufzählen, Darmerkrankungen - aufzählen, Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse - aufzählen, andere: welche?
   • Nierenerkrankung: chronische Nierenerkrankung, Nierensteine, andere – welche?
   • Diabetes: Typ 1; Typ 2: Ernährung/Insulin?
   • Autoimmunerkrankungen: welche?
   • andere chronische Krankheiten: welche?
   • Tumorerkrankungen: welche? wie behandelt? Wenn?
   • Rauchen: Packungsjahr? E-Zigaretten: Jahre?
   • Allergien: welche?
   • BCG-Impfungen bis heute.

Laboruntersuchungen während der Studie:

1. geplanter Standard-Bluttest während Besuch 2 (Durchführung des RT23-Tests) - Entnahme von 5 ml Blut (Bestimmung des Vorhandenseins von SARS-CoV-2-IgG-Antikörpern, Bestimmung des Spiegels von Zytokinen, die die zelluläre Immunität regulieren - im Folgenden als bezeichnet Zytokinspiegel)
2. innerhalb von 6-8 Wochen nach BCG-Impfung Entnahme von 5 ml Blut zur Bestimmung des Zytokinspiegels
3. nach Abschluss der Nachsorge (3 Monate nach Einschluss des letzten Studienteilnehmers) Entnahme von 5 ml Blut (zur Bestimmung von IgG-Antikörperspiegeln, SARS-CoV-2-Virus- und Zytokinspiegeln).

4. wenn COVID-19-Symptome beim Probanden auftreten:

   1. das für einen Krankenhausaufenthalt in Frage kommende Subjekt wird aufgrund von COVID-19 dringend (notfallmäßig) ins Krankenhaus eingeliefert und gemäß den im Krankenhaus geltenden Verfahren getestet; Darüber hinaus erhält jeder Proband eine Kennung (ähnlich ID) mit Informationen zur Teilnahme an der Studie und einer Aufforderung an das betreuende Personal, das Forschungsteam zu informieren und Proben (5 ml Blut zur Zytokinbestimmung und einen Abstrich) zu besorgen aus dem Nasopharynx für die SARS-CovV-2-Erbgutuntersuchung)

   2. Im Fall von Personen, die nicht für eine Krankenhauseinweisung in Frage kommen, mit Symptomen, die auf die Infektion hindeuten, aber keinen Krankenhausaufenthalt erfordern, werden die Symptome und ihre Dauer notiert, und während des Interventionsbesuchs werden 5 ml Blut für Zytokinbestimmungen entnommen und ein Nasen-Rachen-Abstrich entnommen zum Testen, ob genetisches Material von SARS-CoV-2 vorhanden ist oder nicht. Das Material wird in Übereinstimmung mit dem Sicherheitsverfahren beim Probanden zu Hause abgeholt.

      Methodik der Labortests Es werden Laborbluttests zur Bestimmung von SARS-CoV-2-IgG-Antikörpern und Zytokinspiegeln durchgeführt.

      Verfahren - Sammlung und Transport des Materials zum Labor, das es für die Einlagerung vorbereitet

      • Entnahme von Nasopharynxabstrichen für SARS-CoV-2-Genmaterialtests mit dem RT-qPCR-Test und Blutentnahme zur Bestimmung der Zytokin- und/oder IgG-Spiegel

      Kriterien für den Abschluss der Studie

      Die Studie wird gemäß ihrem Programm über einen Zeitraum von 3 Monaten vom Datum des Besuchs Nr. 3 (Verabreichung des Impfstoffs) bis zum Datum des Besuchs 5 (Blutentnahme zur Bestimmung von IgG-SARS-CoV-2-Antikörpern und Zytokinen) dauern Ebenen).

      In den nächsten 15 Monaten werden die Probanden gebeten, dem Forschungsteam telefonische Informationen über mögliche Krankenhausaufenthalte und andere unerwartete, plötzliche oder signifikante Veränderungen ihres Gesundheitszustands zukommen zu lassen.

      Die Studie wird nach dem letzten Besuch des letzten Probanden und nach Vorliegen der Ergebnisse serologischer und genetischer Tests (PCR-SARS) etwa 8 Monate nach Beginn abgeschlossen.

      Die Beobachtung möglicher SUEs, die von den Probanden gemeldet wurden, wird 18 Monate nach Beginn der Studie abgeschlossen sein.