Klinisk forsøg, der evaluerer effekten af ​​BCG-vaccination på forekomsten og sværhedsgraden af ​​SARS-CoV-2-infektioner blandt sundhedspersonale under COVID-19-pandemien i Polen

Prøvedesign:

Det randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede multicenterforsøg vil blive udført i fem centre: Rzeszów, Kraków, Katowice, Warszawa (2 centre) i en gruppe på 1000 frivillige, sundhedspersonale (læger, sygeplejersker, jordemødre, paramedicinere, laboratorium) diagnostikere, elektroradiologiteknikere, fysioterapeuter, ernæringseksperter og ordførere), både kvinder og mænd i alderen ≥25 år og ansat i sundhedsfaciliteter i de ovennævnte byer og provinser.

Planlagt varighed af forsøget:

2-4 uger -rekruttering, optagelse i forsøget, RT 23-testning, BCG-10-vaccination 3 måneder - observation efter vaccination 18 måneder, regnet fra datoen for forsøgsstart (besøgsnr. "0"); forsøgspersonerne skal i denne periode give Forskerteamet telefonisk information om mulige indlæggelser og andre uventede, pludselige eller væsentlige ændringer i helbredet.

Ansættelsesperiode:

Sende invitationer til at deltage i forsøget til de involverede sundhedsprofessionelle samt give forsøgspersonerne "Oplysninger til forsøgsdeltagere" foldere og elektroniske "Informeret samtykke"-formularer

Inkludering i forsøget (besøg nr. 0 - V0):):

• indhente informeret samtykke til at deltage i forsøget ved at udveksle elektroniske oplysninger og hensigtserklæringer mellem centret (etterforsker) og den enkelte, der erklærer sig parat til at deltage i forskning med dobbelt verifikation af forsøgspersonens identitet /e-mail+SMS/, som er beregnet at begrænse direkte kontakter i perioden med COVID-19-epidemirisiko

Inkludering i forsøget (besøg nr. 1 - V1):

• Telefonisk kontakt til efterforsker (i dagene efter V0 eller direkte samme dag)
• fjernbekræftelse af emnet i henhold til inklusions- og eksklusionskriterierne, historieoptagelse vedrørende demografiske karakteristika, sundhedsstatus og tidligere BCG-vaccinationer)
• fastsættelse af datoen for RT23-testen (sted, dag, tid) for at minimere antallet af direkte kontakter mellem forskerholdet og forsøgspersonerne i overensstemmelse med de nuværende epidemiske anbefalinger
• efter besøget indtaster efterforskeren de indhentede oplysninger i e-CRF-systemet. Detaljerne vedrørende besøget og omfanget af de indsamlede oplysninger skal være indeholdt i V1- og V0/1-kort.
• efter besøget indtaster investigator sine resultater i den medicinske dokumentation og e-CRF-systemet.

Kørsel af RT 23-testen (besøg nr. 2 - V2):

• direkte kontakt efter telefonkontakten for at bekræfte forsøgspersonens helbredstilstand
• temperaturmåling (berøringsfrit termometer), blodprøvetagning (5 ml) til bestemmelse af IgG SARS-CoV-2-antistoffer og cytokinniveauer
• fotografering af arrene efter BCG-vaccination på venstre underarm af emnet (uden detaljerne om udseende); billederne gemmes i den elektroniske dokumentation med nummeret tildelt et bestemt motiv
• RT 23 forsøg initiering
• give forsøgspersonen den skriftlige informerede samtykkeformular, deltagerkortet samt kontaktkortet, termometeret og graviditetstesten (kvinder) i en forseglet plastikkonvolut
• besøget vil blive gennemført i overensstemmelse med de gældende procedurer i afdelinger for infektionssygdomme
• indstilling af dato (dato og klokkeslæt) for det tredje besøg - efter 72 timer
• efter besøget vil investigator indtaste sine resultater i den medicinske dokumentation og e-CRF-systemet.

RT23-testaflæsning og BCG -10-vaccination (besøg nr. 3-V3)

• det direkte besøg, indledt af telefonkontakten for at bekræfte forsøgspersonens helbredstilstand
• før besøget udfører de kvindelige forsøgspersoner en graviditetstest i morgentimerne; personer med positive resultater er udelukket fra forsøget
• temperaturmåling (berøringsfrit termometer)
• besøget vil blive gennemført i overensstemmelse med de gældende procedurer i afdelinger for infektionssygdomme.
• læsning af tuberkulintesten under besøg 2 (i henhold til kriterierne) og fotografering af indurationen efter test på forsøgspersonens venstre arm (til dokumentationsformål), ingen udseendedetaljer; billederne opbevares i den elektroniske dokumentation markeret med nummeret givet til et bestemt studiefag.

Positive emner:

• er tildelt gruppe I, er ikke randomiseret og er ikke vaccineret mod tuberkulose
• udsættes for en ugentlig fjernmedicinsk opfølgning efter aftale med "telefonkontaktkortet" indtil forsøgets afslutning (3 måneder fra datoen for besøg 3 af det sidste forsøgsperson); opfølgningerne udføres af investigator, et medlem af forskerholdet, der ikke deltager i besøg 3;
• når RT23-testen viser et stærkt positivt resultat /indurationsdiameter > 15 mm/, informeres forsøgspersonen om at kontakte sin familielæge for at få en henvisning til et lungeambulatorium.

Negative emner:

• gennemgå en fysisk undersøgelse før vaccination udført af lægen (investigator)
• er fjernrandomiseret af e-CRF IT-systemet til gruppe II, der modtager BCG-10 eller til placebogruppe III (kontrol). Forsøgspersonen må ikke oplyses om den gruppe, han/hun tilhører
• modtage BCG-10 eller placebo i intradermale injektioner udført af en uddannet sygeplejerske med passende erhvervserfaring
• gennemgå ugentlige fjernmedicinske observationer udført af efterforskeren, der ikke er involveret i besøg 3, ifølge "telefonkontaktkortet", indtil forsøgets afslutning (3 måneder fra datoen for besøg 3 af sidste forsøgsperson) På grund af forsøgsblindhed, (en læge og sygeplejerske), der deltager i besøg 2 (V2) og 3 (V3) (som ikke-blindet personale), er udelukket fra yderligere kontakter med forsøgspersoner og fra at deltage i forsøget.

Efter besøget indtaster investigator sine resultater i den medicinske dokumentation og e-CRF-systemet.

I journalerne for besøg 3 (skriftlig og elektronisk) oplyses resultatet af randomisering ikke.

Efter besøg 3 registreres emneopdelingen i gruppe II og III (randomisering) kun i separate skriftlige optegnelser; lægen, der deltager i besøg 2 og 3, sender dokumentationen til ledende center efter afslutning af besøg 3, hvor den opbevares og er fuldt beskyttet mod adgang af blindet personale.

Blodopsamling - besøg nr. 4 (V4):

• inden for 6-8 uger efter besøg 3 inviteres alle forsøgspersoner telefonisk til det sted, der er udpeget af hovedforskeren for at tage 5 ml blodprøver for at bestemme niveauet af cytokiner
• blodprøvetagning udføres af et medlem af forskergruppen, der er udpeget af hovedforskeren
• efter besøget indtaster investigator sine resultater i e-CRF-systemet.

Blodopsamling - besøg nr. 5 (V5):

• tre måneder efter besøg 3 inviteres alle forsøgspersoner telefonisk til det sted, der er udpeget af Principal Investigator for at tage 5 ml blodprøver for at bestemme SARS-CoV-2 IgG-antistoffer og cytokinniveauer
• blodprøvetagning udføres af et medlem af forskergruppen, der er udpeget af hovedforskeren
• efter besøget indtaster investigator sine resultater i den medicinske dokumentation og e-CRF-systemet.

Fjerntelefonbesøg

• udføres i en periode på tre måneder mellem besøg 3 (V3) og besøg 5 (V5), en gang om ugen; under dette besøg stiller lægen (medlem af forskerholdet) spørgsmål i henhold til det vedhæftede telefonkontaktkort.

Interventionsbesøg

• vil blive gennemført mellem besøg 3 og besøg 5, når symptomerne bestemt i telefonkontaktkortet viser sig at indikere en mulig SARS-CovV-2 infektion.
• forsøgspersonen kontakter investigatoren telefonisk, der udfører en ugentlig fjernmedicinsk observation, og hvis scoren 3 opnås under den telefoniske evaluering af helbredet, bliver det mobile team udsendt til forsøgspersonen
• ambulancen tager en podepind fra forsøgspersonens nasopharynx og opsamler 5 ml blod til cytokinbestemmelser for at bekræfte infektionen med denne virus eller andet. Besøget vil blive gennemført på forsøgspersonens bopæl, og det indsamlede materiale vil blive leveret til et respektive analytisk laboratorium
• efter besøget vil investigator indtaste sine resultater i den medicinske dokumentation og e-CRF-systemet

I øvrigt,

• Hvert forsøgsperson kan kontakte forskningscentret på telefon 24 timer i døgnet, 7 dage om ugen
• hver enkelt forsøgsperson kan til enhver tid trække sig ud af forsøget.
• når den telefoniske kontakt med forsøgspersonen ikke er mulig, kan forskerholdet bruge den reservekontakt, som forsøgspersonen har angivet, eller kontakte det hospital, der behandler emnet
• hvis forsøgspersonen udvikler symptomer på COVID-19 under forsøget, skal han/hun overholde de generelt gældende regler
• ved afslutningen af ​​undersøgelsen vil alle forsøgspersoner i gruppe II og III få besked (individuelt og fortroligt), om de har fået BCG-10 eller placebo
• når et foreløbigt resultat indikerer de betydelige fordele ved yderligere BCG-vaccination, vil en ekstra dosis BCG-10 blive tilbudt alle ikke-vaccinerede forsøgspersoner.

Statistisk analyse Statistisk analyse vil blive udført ved hjælp af MedCalc v17.7 software. De kvantitative variable vil blive præsenteret som et aritmetisk gennemsnit og standardafvigelse (variabler med en normalfordeling) eller median og interkvartilområde (variable med en ikke-normalfordeling/en skæv fordeling). Fordelingen vil blive vurderet ved hjælp af Shapiro-Wilk testen. De kvalitative variable vil blive præsenteret som en absolut værdi og en procentdel. Forskellene mellem grupperne for kvantitative variable vil blive evalueret ved den studerendes t-test eller variansanalyse (uafhængige stikprøver, variabler med normalfordeling) og Mann-Whitney U eller Kruskal-Wallis-testen (uafhængige stikprøver, skæve variable) .

I tilfælde, hvor der er påvist signifikante inter-gruppe forskelle baseret på ANOVA eller Kruskal-Wallis testen, vil en post-hoc analyse blive udført. Betydningen af ​​forskelle for kvantitative afhængige variable vil blive vurderet ved at anvende Student t-testen for afhængige stikprøver eller den ikke-parametriske ækvivalent af variansanalyse, eller Wilcoxon signed-rank eller Friedman's rank test (afhængigt af antallet af grupper og fordelingen) ). For ikke-relaterede kvalitative variabler vil chi-kvadrattesten eller Fishers eksakte test blive brugt, mens McNemars test for relaterede variabler vil blive anvendt. Korrelationen mellem interkvalitative variable vil blive analyseret ved hjælp af Pearson korrelationsanalyse eller Spearmans rangkorrelation. For udvalgte kvalitative afhængigheder for dikotomiske kvalitetsvariable vil oddsratio (eller relative risikofaktorer) og deres 95 % konfidensintervaller blive beregnet. Resultaterne af simple analyser vil danne grundlag for avancerede statistiske analysemetoder, det vil sige logistiske regressionsmodeller eller multiple regressionsanalyser. Modeller vil inkludere variable med p<0,1 i simpel analyse vil blive inkluderet i modellerne nævnt ovenfor. Desuden vil oddsratioerne sammen med 95 % konfidensintervaller (logistisk regression) eller regressionskoefficienter med deres standardfejl (multipel regression) blive estimeret. Endelig vil p<0,05 blive betragtet som statistisk signifikant.

Minimum antal forsøgspersoner:

A/ Forudsat at 50 % af individerne har negative tuberkulintestresultater, når alfa=0,05 og målepræcision=5 %, bør en gruppe på mindst 384 forsøgspersoner (~400) rekrutteres. Forudsat et tab på 10 % af forsøgspersoner mellem påbegyndelse og læsning af tuberkulintesten, bør gruppen, der udsættes for tuberkulintesten, indeholde mindst 450 personer.

B/ Forudsat en 10 % forskel i forekomst af endepunkt (sygdom), når alfa=0,05 forventes, bør mindst 193 individer i hver gruppe (~200) undersøges. Givet tabet til opfølgning på 10 %, bør hver gruppe (undersøgelse og kontrol) omfatte mindst 220 personer.

C/ Som konklusion, i betragtning af alle ovenstående beregninger, bør mindst 880 individer (~900) inkluderes i forsøget. Da 10 % af forsøgspersonerne ikke vil give deres informerede samtykke til at deltage i forsøget, bør mindst 990 personer (~1000) inviteres til projektet.

Bemærk: Seks uger efter inklusion af det sidste forsøgsperson skal antallet af alvorlige bivirkninger (SAE) i hver gruppe analyseres for at beslutte, om opfølgningen skal fortsættes eller om at administrere BCG-vaccinen til alle ikke-vaccinerede fag.

Data analyseret:

1. Incidens og dødsrater i undersøgelsesgruppen

2. Derudover:

   • dokumenteret SARS-CoV-2-infektion
   • symptomernes varighed
   • typer af symptomer og deres hyppighed
   • den gennemsnitlige varighed af hjemlig isolation

   • opretholdelse af kropstemperatur ≥37,5oC, inden for områderne:

     1. 37,5°C-38,0°C
     2. 38,1C-39,0C
     3. mere end 39C
   • ved hospitalsindlæggelse: behandlingslængde, herunder eventuelt intensivophold, respiratorbehandling, komplikationer, dødsfald.

3. gruppe karakteristika:

   • dato for optagelse (dato for underskrivelse af informeret samtykke til at deltage i forsøget)
   • alder (måned, fødselsår)
   • køn
   • kropsvægt, højde, BMI
   • Bopælsprovins (Podkarpackie, Małopolska, Schlesian, Mazovian)
   • arbejdsplads (afdeling, skadestue, ambulatorium, analytisk laboratorium)
   • profession (læge, sygeplejerske, jordemoder, paramediciner, laboratoriediagnotiker, ernæringsekspert, elektroradiologitekniker, fysioterapeut, ordfører)
   • arbejdstimer om måneden, antal job under pandemien
   • skifteholdsarbejde (JA/NEJ)
   • procentdel af timers direkte kontakt med patienten (fire intervaller <25%, 25-50%, 50-75%, >75%)
   • hjerte-kar-sygdomme: hypertension, iskæmisk hjertesygdom, post-myokardieinfarkt, atrieflimren, kronisk hjertesvigt, andre - hvilke?
   • luftvejssygdomme: astma, kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), interstitiel lungesygdom, andre - hvilke?
   • sygdomme i nervesystemet: epilepsi, post-slagtilfælde, polyneuropati, andre - hvilke?
   • sygdomme i slidgigtsystemet: slidgigt, reumatoid arthritis, andre - hvilke?
   • sygdomme i mave-tarmsystemet: leversygdomme - angiv dem, tarmsygdomme - skriv dem, bugspytkirtelsygdomme - skriv dem, andre: hvilke?
   • nyresygdom: kronisk nyresygdom, nyresten, andre - hvilke?
   • diabetes: type 1; type 2: diæt/insulin?
   • autoimmune sygdomme: hvilke?
   • andre kroniske sygdomme: hvilke?
   • neoplastiske sygdomme: hvilke? hvordan behandlet? hvornår?
   • rygning: pakkeår? E-cigaretter: år?
   • allergi: hvilke?
   • BCG-vaccinationer den dag i dag.

Laboratorieundersøgelser under forsøget:

1. standard planlagt blodprøve under besøg 2 (ved at køre RT23-testen,) -opsamling af 5 ml blod (bestemmelse af tilstedeværelsen af ​​SARS-CoV-2 IgG-antistoffer, bestemmelse af niveauet af cytokiner, der regulerer cellulær immunitet - i det følgende benævnt cytokin niveau)
2. inden for 6-8 uger efter BCG-vaccination, opsamling af 5 ml blod til cytokinniveaubestemmelser
3. efter afslutning af opfølgninger (3 måneder efter den sidste undersøgelsesdeltager var inkluderet), indsamling af 5 ml blod (til bestemmelse af IgG-antistofniveauer, SARS-CoV-2-virus og cytokinniveauer).

4. hvis der opstår COVID-19-symptomer hos personen:

   1. den person, der er berettiget til hospitalsindlæggelse, vil blive akut (nød)indlagt på grund af COVID-19 og testet i henhold til de gældende procedurer på hospitalet; desuden vil hver forsøgsperson modtage en identifikator (svarende til ID) med oplysninger om deltagelse i forsøget og en anmodning til personalet, der tager sig af forsøgspersonen, om at informere forskerteamet og sikre prøver (5 ml blod til cytokinbestemmelse og en vatpind) fra nasopharynx til SARS-CovV-2 genetisk materiale test)

   2. i tilfælde af forsøgspersonen, der ikke er berettiget til indlæggelser med symptomer, der tyder på infektionen, men som ikke kræver indlæggelse, vil symptomer og deres varighed blive noteret, og under interventionsbesøget vil der blive udtaget 5 ml blod til cytokinbestemmelser, og en nasopharyngeal podning vil blive taget for at teste, om SARS-CoV-2 genetisk materiale er til stede eller andet. Materialet vil blive indsamlet hjemme hos forsøgspersonen i overensstemmelse med sikkerhedsproceduren.

      Metode til laboratorietests Laboratorieblodprøver til bestemmelse af SARS-CoV-2 IgG-antistoffer og cytokinniveauer vil blive udført.

      Procedure - indsamling og transport af materiale til laboratoriet, der forbereder det til bankvirksomhed

      • Indsamling af nasopharyngeale podninger til testning af genetisk materiale SARS CoV-2 ved hjælp af RT-qPCR-testen og blodprøvetagning for at vurdere cytokin- og/eller IgG-niveauer

      Kriterier for afslutning af forsøget

      I henhold til dets program vil forsøget vare i en periode på 3 måneder fra datoen for besøg nr. 3 (indgivelse af vaccinen) til datoen for besøg 5 (blodindsamling til bestemmelse af IgG SARS-CoV-2-antistoffer og cytokiner) niveauer).

      I løbet af de næste 15 måneder vil forsøgspersonerne blive bedt om at give Forskerteamet telefonisk information om mulige indlæggelser og andre uventede, pludselige eller væsentlige ændringer i deres helbred.

      Forsøget vil blive afsluttet efter det sidste besøg af den sidste forsøgsperson og efter at resultaterne serologiske og genetiske tests (PCR-SARS) er tilgængelige, cirka 8 måneder efter dets påbegyndelse.

      Observationen af ​​mulige SAE'er rapporteret af forsøgspersonerne vil blive afsluttet 18 måneder efter påbegyndelsen af ​​forsøget.