Клинические испытания по оценке влияния вакцинации БЦЖ на заболеваемость и тяжесть инфекций SARS-CoV-2 среди медицинских работников во время пандемии COVID-19 в Польше

Пробный дизайн:

Многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование будет проводиться в пяти центрах: Жешув, Краков, Катовице, Варшава (2 центра) в группе из 1000 добровольцев, медицинских работников (врачи, медсестры, акушерки, фельдшеры, лаборатория диагносты, электрорадиологи, физиотерапевты, диетологи и санитары), как женщины, так и мужчины в возрасте ≥25 лет, работающие в медицинских учреждениях в вышеупомянутых городах и областях.

Планируемая продолжительность испытания:

2-4 недели - набор, включение в исследование, тестирование РТ 23, вакцинация БЦЖ-10 3 месяца - наблюдение после вакцинации 18 месяцев, отсчитывается от даты начала исследования (визит № "0"); в течение этого периода субъекты должны предоставить Исследовательской группе по телефону информацию о возможных госпитализациях и других неожиданных, внезапных или значительных изменениях в состоянии здоровья.

Период набора:

Направление приглашений для участия в исследовании участвующим медицинским работникам, а также предоставление испытуемым листовок «Информация для участников исследования» и электронных форм «Информированное согласие».

Включение в исследование (посещение №0 - V0):):

• получение информированного согласия на участие в исследовании путем обмена электронной информацией и заявлениями о намерениях между центром (исследователем) и лицом, заявившим о готовности к участию в исследовании, с двойной проверкой личности субъекта /e-mail+SMS/, что предполагается ограничить прямые контакты в период риска эпидемии COVID-19

Включение в исследование (посещение №1 - V1):

• Телефонный контакт исследователя и испытуемого (в дни, следующие за V0, или непосредственно в тот же день)
• удаленная верификация субъекта по критериям включения и исключения, сбор анамнеза относительно демографических характеристик, состояния здоровья и предыдущих прививок БЦЖ)
• установка даты проведения теста RT23 (место, день, время) для минимизации количества прямых контактов между исследовательской группой и испытуемыми, в соответствии с действующими эпидемическими рекомендациями
• после визита следователь вводит полученную информацию в систему e-CRF. Подробная информация о посещении и объем собранной информации должны содержаться в карточках V1 и V0/1.
• после визита следователь вносит его результаты в медицинскую документацию и систему Э-ИРК.

Запуск теста RT 23 (посещение №2 - V2):

• прямой контакт после телефонного контакта для подтверждения состояния здоровья субъекта
• измерение температуры (бесконтактный термометр), забор крови (5 мл) для определения антител IgG к SARS-CoV-2 и уровня цитокинов
• фотографирование рубцов после прививки БЦЖ на левом предплечье испытуемого (без деталей внешности); фотографии хранятся в электронной документации с номером, присвоенным конкретному предмету
• Инициация испытания RT 23
• предоставление испытуемому формы письменного информированного согласия, карты участника, а также карты контактов, термометра и теста на беременность (женщины) в запечатанном пластиковом конверте
• визит будет осуществляться в соответствии с порядком, действующим в инфекционных отделениях
• установка даты (даты и времени) третьего визита - через 72 часа
• после визита следователь вносит его результаты в медицинскую документацию и систему электронной ИЛК.

Чтение теста RT23 и вакцинация БЦЖ-10 (посещение №3-V3)

• непосредственный визит, которому предшествует телефонный контакт для подтверждения состояния здоровья субъекта
• перед посещением испытуемые женского пола в утренние часы проводят тест на беременность; лица с положительными результатами исключаются из исследования
• измерение температуры (бесконтактный термометр)
• визит будет осуществляться в соответствии с порядком, действующим в отделениях инфекционных болезней.
• чтение туберкулиновой пробы во время визита 2 (в соответствии с критериями) и фотографирование посттестового уплотнения на левой руке испытуемого (для документирования), без подробностей внешнего вида; фотографии хранятся в электронной документации, помеченной номером, присвоенным конкретному предмету исследования.

Положительные предметы:

• отнесены к I группе, не рандомизированы и не вакцинированы против туберкулеза
• проходят еженедельные дистанционные диспансерные наблюдения по согласованию с «телефонной контактной картой» до завершения исследования (3 месяца с даты посещения 3 последним испытуемым); последующие наблюдения проводит исследователь, член исследовательской группы, не участвующий в визите 3;
• когда тест RT23 показывает строго положительный результат /диаметр уплотнения > 15 мм/, субъекту сообщают о необходимости связаться со своим семейным врачом для получения направления в пульмонологическую амбулаторную клинику.

Отрицательные предметы:

• пройти медицинский осмотр перед вакцинацией, проводимый врачом (исследователем)
• дистанционно рандомизируются с помощью ИТ-системы e-CRF в группу II, получающую БЦЖ-10, или в группу III, получающую плацебо (контроль). Субъект не должен быть проинформирован о группе, к которой он принадлежит
• получать БЦЖ-10 или плацебо в виде внутрикожных инъекций, выполняемых обученной медсестрой с соответствующим профессиональным опытом
• проходить еженедельные дистанционные медицинские наблюдения, проводимые исследователем, не участвовавшим в визите 3, по «телефонной карточке контакта», до завершения исследования (3 месяца с даты визита 3 последнего испытуемого) В связи со слепотой исследования команда (врач и медсестра), участвующие в посещениях 2 (V2) и 3 (V3) (в качестве незаслепленного персонала), исключается из дальнейших контактов с субъектами исследования и от участия в исследовании.

После визита следователь вносит его результаты в медицинскую документацию и систему электронной ИЛК.

В медицинской карте визита 3 (письменной и электронной) результат рандомизации не раскрывается.

После 3-го визита разделение испытуемых на II и III группы (рандомизация) фиксируется только в отдельных протоколах; врач, участвующий во 2-м и 3-м визитах, после окончания 3-го визита направляет документацию в головной центр, где она хранится и полностью защищена от доступа ослепленного персонала.

Сбор крови - визит №4 (V4):

• в течение 6-8 недель после визита 3 все испытуемые приглашаются по телефону в место, указанное Главным исследователем, для взятия образцов крови объемом 5 мл для определения уровня цитокинов.
• сбор крови осуществляется членом исследовательской группы, назначенным Главным исследователем
• после визита исследователь вводит его результаты в систему e-CRF.

Сбор крови - посещение № 5 (V5):

• Через три месяца после визита 3 все субъекты приглашаются по телефону в место, указанное Главным исследователем, для взятия 5 мл образцов крови для определения антител IgG к SARS-CoV-2 и уровня цитокинов.
• сбор крови осуществляется членом исследовательской группы, назначенным Главным исследователем
• после визита следователь вносит его результаты в медицинскую документацию и систему электронной ИЛК.

Удаленный визит по телефону

• проводится в течение трех месяцев между посещением 3 (V3) и посещением 5 (V5), один раз в неделю; во время визита врач (член исследовательской группы) задает вопросы в соответствии с приложенной телефонной контактной карточкой.

Интервенционный визит

• будет проводиться между посещением 3 и посещением 5, когда симптомы, указанные в контактной карточке телефона, указывают на возможную инфекцию SARS-CovV-2.
• испытуемый связывается по телефону со следователем, проводящим еженедельное дистанционное медицинское наблюдение, и при получении оценки 3 при телефонной оценке состояния здоровья к субъекту направляется мобильная бригада
• скорая помощь берет мазок из носоглотки субъекта и собирает 5 мл крови для определения цитокинов для подтверждения заражения этим вирусом или иным. Визит будет осуществляться по месту жительства испытуемого, а собранный материал будет доставлен в соответствующую аналитическую лабораторию.
• после визита следователь вносит его результаты в медицинскую документацию и систему электронной ИЛК

Более того,

• каждый испытуемый может связаться с исследовательским центром по телефону 24 часа в сутки, 7 дней в неделю
• каждый субъект может выйти из испытания в любое время.
• когда телефонный контакт с субъектом невозможен, исследовательская группа может использовать резервный контакт, указанный субъектом, или связаться с больницей, в которой находится субъект.
• если у субъекта во время исследования появляются симптомы COVID-19, он/она должен придерживаться общеприменимых правил
• в конце исследования все испытуемые в группах II и III будут уведомлены (индивидуально и конфиденциально), получали ли они БЦЖ-10 или плацебо.
• когда предварительный результат указывает на значительные преимущества дополнительной вакцинации БЦЖ, всем непривитым субъектам будет предложена дополнительная доза БЦЖ-10.

Статистический анализ Статистический анализ будет проводиться с использованием программного обеспечения MedCalc v17.7. Количественные переменные будут представлены как среднее арифметическое и стандартное отклонение (переменные с нормальным распределением) или медиана и межквартильный размах (переменные с ненормальным распределением/асимметричным распределением). Распределение будет оцениваться с помощью теста Шапиро-Уилка. Качественные переменные будут представлены в виде абсолютного значения и процента. Межгрупповые различия для количественных переменных будут оцениваться с помощью t-критерия Стьюдента или дисперсионного анализа (независимые выборки, переменные с нормальным распределением), а также U-критерия Манна-Уитни или критерия Крускала-Уоллиса (независимые выборки, асимметричные переменные). .

В тех случаях, когда на основе ANOVA или критерия Крускала-Уоллиса были продемонстрированы значительные межгрупповые различия, будет проведен постфактум анализ. Значимость различий для количественных зависимых переменных будет оцениваться с применением t-критерия Стьюдента для зависимых выборок или непараметрического эквивалента дисперсионного анализа, или знакового рангового критерия Уилкоксона или рангового критерия Фридмана (в зависимости от количества групп и распределения ). Для несвязанных качественных переменных будет использоваться критерий хи-квадрат или точный критерий Фишера, а для связанных переменных будет применяться критерий Макнемара. Корреляция между интеркачественными переменными будет проанализирована с использованием корреляционного анализа Пирсона или ранговой корреляции Спирмена. Для выбранных качественных зависимостей для дихотомических переменных качества будут рассчитаны отношения шансов (или относительные факторы риска) и их 95% доверительные интервалы. Результаты простого анализа станут основой для передовых методов статистического анализа, т. е. моделей логистической регрессии или множественного регрессионного анализа. Модели будут включать переменные с p<0,1 в простой анализ, будут включены в модели, упомянутые выше. Кроме того, будут оцениваться отношения шансов вместе с 95% доверительными интервалами (логистическая регрессия) или коэффициенты регрессии с их стандартной ошибкой (множественная регрессия). Наконец, p<0,05 будет считаться статистически значимым.

Минимальное количество испытуемых:

A/ Предполагая, что у 50 % людей результаты туберкулинового теста отрицательные, когда альфа = 0,05 и точность измерения = 5%, следует набрать группу не менее 384 человек (~ 400). При допущении потери 10 % испытуемых между началом и считыванием туберкулиновой пробы группа, подвергаемая туберкулиновой пробе, должна состоять не менее чем из 450 человек.

B/ Предполагая 10%-ную разницу в возникновении конечной точки (заболевание) при ожидаемом альфа = 0,05, следует обследовать не менее 193 человек в каждой группе (~ 200). С учетом потери для наблюдения 10 % каждая группа (основная и контрольная) должна включать не менее 220 человек.

C/ В заключение, принимая во внимание все приведенные выше расчеты, в испытание должно быть включено не менее 880 человек (~900). Учитывая, что 10% испытуемых не дадут информированного согласия на участие в исследовании, в проект следует пригласить не менее 990 человек (~1000).

Примечание. Через шесть недель после включения последнего субъекта необходимо проанализировать количество серьезных нежелательных явлений (СНЯ) в каждой группе, чтобы решить, следует ли продолжать наблюдение или вводить вакцину БЦЖ всем невакцинированным. предметы.

Проанализированные данные:

1. Заболеваемость и смертность в исследуемой группе

2. Кроме того:

   • задокументированная инфекция SARS-CoV-2
   • продолжительность симптомов
   • типы симптомов и их частота
   • средняя продолжительность домашней изоляции

   • поддержание температуры тела ≥37,5°С, в пределах:

     1. 37,5°С-38,0°С
     2. 38.1С-39.0С
     3. более 39С
   • в случае госпитализации: продолжительность лечения, включая возможное пребывание в отделении интенсивной терапии, ИВЛ, осложнения, смерть.

3. групповые характеристики:

   • дата включения (дата подписания информированного согласия на участие в исследовании)
   • возраст (месяц, год рождения)
   • пол
   • масса тела, рост, ИМТ
   • воеводство проживания (Подкарпатское, Малопольское, Силезское, Мазовецкое)
   • рабочее место (отделение, приемный покой, поликлиника, аналитическая лаборатория)
   • профессии (врач, медсестра, акушерка, фельдшер, лаборант-диагност, диетолог, электрорентгенолог, физиотерапевт, санитар)
   • рабочее время в месяц, количество рабочих мест во время пандемии
   • сменная работа (ДА/НЕТ)
   • процент часов прямого контакта с пациентом (четыре интервала <25%, 25-50%, 50-75%, >75%)
   • сердечно-сосудистые заболевания: гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, постинфарктные состояния, мерцательная аритмия, хроническая сердечная недостаточность, другие - какие?
   • респираторные заболевания: астма, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), интерстициальное заболевание легких, другие – какие?
   • заболевания нервной системы: эпилепсия, постинсультное состояние, полинейропатия, др.- какие?
   • заболевания костно-суставной системы: остеоартроз, ревматоидный артрит, другие - какие?
   • болезни желудочно-кишечного тракта: болезни печени - перечислить, болезни кишечника - перечислить, болезни поджелудочной железы - перечислить, другие: какие?
   • болезни почек: хроническая болезнь почек, камни в почках, другие – какие?
   • диабет: 1 тип; тип 2: диета/инсулин?
   • аутоиммунные заболевания: какие?
   • другие хронические заболевания: какие?
   • опухолевые заболевания: какие? как лечили? когда?
   • курение: пачка-год? Электронные сигареты: годы?
   • аллергия: какая?
   • Прививки БЦЖ по сей день.

Лабораторные исследования во время исследования:

1. стандартный плановый анализ крови во время визита 2 (выполнение теста RT23) - забор 5 мл крови (определение наличия антител IgG к SARS-CoV-2, определение уровня цитокинов, регулирующих клеточный иммунитет - далее по тексту уровень цитокинов)
2. в течение 6-8 недель после вакцинации БЦЖ забор 5 мл крови для определения уровня цитокинов
3. после завершения наблюдения (через 3 месяца после включения последнего участника исследования) забор 5 мл крови (для определения уровней антител IgG, вируса SARS-CoV-2 и уровней цитокинов).

4. если симптомы COVID-19 возникают у субъекта:

   1. субъект, подлежащий госпитализации, будет экстренно (экстренно) госпитализирован в связи с COVID-19 и протестирован в соответствии с процедурами, действующими в больнице; кроме того, каждый субъект получит идентификатор (похожий на ID) с информацией об участии в исследовании и просьбой к персоналу, осуществляющему уход за субъектом, проинформировать исследовательскую группу и обеспечить сохранность образцов (5 мл крови для определения цитокинов и мазок). из носоглотки для исследования генетического материала SARS-CovV-2)

   2. в случае субъекта, не подходящего для госпитализации с симптомами, указывающими на инфекцию, но не требующими госпитализации, будут отмечены симптомы и их продолжительность, и во время вмешательства будет взят образец 5 мл крови для определения цитокинов и мазок из носоглотки. для проверки наличия генетического материала SARS-CoV-2 или нет. Материал будет собран в доме субъекта в соответствии с процедурой безопасности.

      Методика лабораторных исследований Будут проводиться лабораторные анализы крови для определения антител IgG к SARS-CoV-2 и уровней цитокинов.

      Процедура - сбор и транспортировка материала в лабораторию, подготовка его к банкированию

      • Сбор мазков из носоглотки для тестирования генетического материала SARS CoV-2 с использованием теста RT-qPCR и забора крови для оценки уровня цитокинов и/или IgG.

      Критерии завершения судебного разбирательства

      Согласно его программе, исследование продлится в течение 3 месяцев с даты посещения № 3 (введение вакцины) до даты посещения 5 (сбор крови для определения антител IgG к SARS-CoV-2 и цитокинов). уровни).

      В течение следующих 15 месяцев испытуемых попросят предоставить Исследовательской группе по телефону информацию о возможных госпитализациях и других неожиданных, внезапных или значительных изменениях в их здоровье.

      Испытание будет завершено после последнего визита последнего субъекта и после того, как будут доступны результаты серологических и генетических тестов (ПЦР-ТОРС), примерно через 8 месяцев после его начала.

      Наблюдение за возможными СНЯ, о которых сообщили субъекты, будет завершено через 18 месяцев после начала исследования.