Kliininen tutkimus, jossa arvioidaan BCG-rokotteen vaikutusta SARS-CoV-2-infektioiden ilmaantuvuuteen ja vakavuuteen terveydenhuollon ammattilaisten keskuudessa COVID-19-pandemian aikana Puolassa

Kokeilusuunnittelu:

Monikeskus, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu lumekontrolloitu tutkimus suoritetaan viidessä keskuksessa: Rzeszów, Krakova, Katowice, Varsova (2 keskusta) 1000 vapaaehtoisen ryhmässä, terveydenhuoltohenkilöstössä (lääkärit, sairaanhoitajat, kätilöt, ensihoitajat, laboratorio). diagnostit, elektroradiologian teknikot, fysioterapeutit, ravitsemusterapeutit ja hoitajat), sekä naiset että miehet, jotka ovat vähintään 25-vuotiaita ja työskentelevät terveydenhuoltolaitoksissa edellä mainituissa kaupungeissa ja maakunnissa.

Kokeilun suunniteltu kesto:

2-4 viikkoa - värväys, osallistuminen tutkimukseen, RT 23 -testaus, BCG-10 -rokotus 3 kuukautta - tarkkailu rokotuksen jälkeen 18 kuukautta, laskettuna tutkimuksen aloituspäivästä (käynti nro. "0"); Tänä aikana koehenkilöiden tulee antaa tutkimusryhmälle puhelintietoa mahdollisista sairaalahoidoista ja muista odottamattomista, äkillisistä tai merkittävistä terveydentilan muutoksista.

Rekrytointiaika:

Kokeeseen osallistumiskutsujen lähettäminen mukana oleville terveydenhuollon ammattilaisille sekä koehenkilöille "Tietoja kokeeseen osallistuville" -lehtisten ja sähköisten "Informed Consent" -lomakkeiden toimittaminen

Osallistuminen kokeiluun (käynti nro 0 - V0):

• tietoisen suostumuksen hankkiminen tutkimukseen osallistumiselle vaihtamalla sähköisiä tietoja ja aieilmoituksia keskuksen (tutkijan) ja henkilön välillä, joka ilmoittaa olevansa valmis osallistumaan tutkimukseen kaksinkertaisella henkilöllisyyden varmentamisella /sähköposti+SMS/, mikä on tarkoitettu rajoittamaan suoria kontakteja COVID-19-epidemiariskin aikana

Osallistuminen kokeiluun (käynti nro 1 - V1):

• Tutkija-kohteen puhelinyhteys (V0:ta seuraavina päivinä tai suoraan saman päivän aikana)
• koehenkilön etävarmennus mukaanotto- ja poissulkemiskriteerien mukaan, väestöhistorian kerääminen, terveydentila ja aikaisemmat BCG-rokotteet)
• asetetaan RT23-testin päivämäärä (paikka, päivä, aika) minimoimaan suorien kontaktien määrä tutkimusryhmän ja koehenkilöiden välillä nykyisten epidemiasuositusten mukaisesti
• käynnin jälkeen tutkija syöttää saamansa tiedot e-CRF-järjestelmään. Vierailua koskevat tiedot ja kerättyjen tietojen laajuus on sisällytettävä V1- ja V0/1-kortteihin.
• käynnin jälkeen tutkija syöttää tulokset lääketieteelliseen dokumentaatioon ja e-CRF-järjestelmään.

RT 23 -testin suorittaminen (käynti nro 2 - V2):

• suora yhteydenotto puhelinyhteyden jälkeen tutkittavan terveydentilan vahvistamiseksi
• lämpötilan mittaus (kosketukseton lämpömittari), verinäytteenotto (5 ml) IgG SARS-CoV-2 -vasta-aineiden ja sytokiinitasojen määrittämiseen
• BCG-rokotuksen jälkeisten arpien valokuvaaminen kohteen vasemmassa kyynärvarressa (ilman ulkonäön yksityiskohtia); valokuvat tallennetaan sähköiseen dokumentaatioon tietylle aiheelle annetulla numerolla
• RT 23 -kokeilun aloittaminen
• toimittamalla tutkittavalle kirjallinen tietoinen suostumuslomake, osallistujakortti sekä kontaktikortti, lämpömittari ja raskaustesti (naiset) suljetussa muovikuoressa
• käynti suoritetaan tartuntatautiosastoilla voimassa olevan menettelyn mukaisesti
• kolmannen käynnin päivämäärän (päivämäärä ja kellonaika) asettaminen - 72 tunnin kuluttua
• käynnin jälkeen tutkija syöttää tulokset lääketieteelliseen dokumentaatioon ja e-CRF-järjestelmään.

RT23-testin lukema ja BCG-10 -rokotus (käynti nro 3-V3)

• suora käynti, jota edeltää puhelinyhteys tutkittavan terveydentilan vahvistamiseksi
• ennen vierailua naiset tekevät raskaustestin aamuisin; ne, joiden tulokset ovat positiivisia, suljetaan pois kokeesta
• lämpötilan mittaus (kosketukseton lämpömittari)
• käynti suoritetaan tartuntatautiosastoilla voimassa olevan menettelyn mukaisesti.
• tuberkuliinikoeajon lukeminen käynnin 2 aikana (kriteerien mukaan) ja kokeen jälkeisen kovettuman valokuvaaminen potilaan vasemmassa käsivarressa (dokumentointia varten), ei ulkoasua koskevia yksityiskohtia; kuvat tallennetaan sähköiseen dokumentaatioon, joka on merkitty tietylle opiskeluaineelle annetulla numerolla.

Positiiviset aiheet:

• luokitellaan ryhmään I, niitä ei ole satunnaistettu eikä niitä ole rokotettu tuberkuloosia vastaan
• joutuvat viikoittaiseen lääketieteelliseen etäseurantaan "puhelinyhteyskortin" mukaisesti kokeen päättymiseen saakka (3 kuukautta viimeisen tutkittavan käynnin 3 päivästä); seurannan suorittaa tutkija, tutkimusryhmän jäsen, joka ei osallistu vierailulle 3;
• Kun RT23-testi osoittaa vahvasti positiivista tulosta /kovettuman halkaisija > 15 mm/, koehenkilöä kehotetaan ottamaan yhteyttä omaan perhelääkäriin saadakseen lähetteen keuhkopoliklinikalle.

Negatiiviset aiheet:

• käydä lääkärin (tutkijan) fyysisessä tarkastuksessa ennen rokotusta
• e-CRF IT-järjestelmä satunnaistetaan etänä BCG-10:tä saaviin ryhmään II tai lumelääkeryhmään III (kontrolli). Tutkittavalle ei saa kertoa ryhmään, johon hän kuuluu
• saada BCG-10:tä tai lumelääkettä ihonsisäisinä injektiona, jonka antaa koulutettu sairaanhoitaja, jolla on asianmukainen työkokemus
• käydä viikoittain lääkinnällisiä etähavaintoja, joita "puhelinyhteyskortin mukaan" tekee vierailulla 3 ulkopuolinen tutkija, kunnes tutkimus päättyy (3 kuukautta viimeisen koehenkilön käynnin 3 päivästä) Koesokeuden vuoksi tutkimusryhmä (lääkäri ja sairaanhoitaja), joka osallistuu käynteihin 2 (V2) ja 3 (V3) (sokoittamattomana henkilökunnalla), suljetaan pois jatkokontakteista koehenkilöiden kanssa ja tutkimukseen osallistumisesta.

Vierailun jälkeen tutkija syöttää tulokset lääketieteelliseen dokumentaatioon ja e-CRF-järjestelmään.

Vierailun 3 potilaskertomuksissa (kirjallisissa ja sähköisissä) satunnaistuksen tulosta ei julkisteta.

Vierailun 3 jälkeen koehenkilöiden jako ryhmiin II ja III (satunnaistaminen) kirjataan vain erillisiin kirjallisiin muistiinpanoihin; käyntiin 2 ja 3 osallistuva lääkäri lähettää dokumentaation käynnin 3 päätyttyä johtavaan keskukseen, jossa se säilytetään ja suojataan täysin sokean henkilökunnan pääsyltä.

Verenotto - käynti nro 4 (V4):

• 6-8 viikon kuluessa käynnistä 3 kaikki koehenkilöt kutsutaan puhelimitse päätutkijan määräämään paikkaan ottamaan 5 ml:n verinäytteitä sytokiinitasojen määrittämiseksi
• verenkeräyksen suorittaa johtavan tutkijan nimeämä tutkimusryhmän jäsen
• käynnin jälkeen tutkija syöttää tulokset e-CRF-järjestelmään.

Verenotto - käynti nro 5 (V5):

• kolme kuukautta käynnin 3 jälkeen kaikki koehenkilöt kutsutaan puhelimitse päätutkijan määräämään paikkaan ottamaan 5 ml:n verinäytteitä SARS-CoV-2 IgG -vasta-aineiden ja sytokiinitasojen määrittämiseksi
• verenkeräyksen suorittaa johtavan tutkijan nimeämä tutkimusryhmän jäsen
• käynnin jälkeen tutkija syöttää tulokset lääketieteelliseen dokumentaatioon ja e-CRF-järjestelmään.

Puhelinkäynti etänä

• suoritetaan kolmen kuukauden ajan käyntien 3 (V3) ja käynnin 5 (V5) välillä, kerran viikossa; tämän käynnin aikana lääkäri (tutkimusryhmän jäsen) esittää kysymyksiä liitteenä olevan puhelinyhteyskortin mukaisesti.

Interventiokäynti

• suoritetaan käyntien 3 ja 5 välisenä aikana, kun puhelinkortissa määritetyt oireet näyttävät viittaavan mahdolliseen SARS-CovV-2-infektioon.
• tutkittava ottaa puhelimitse yhteyttä viikoittaista lääketieteellistä etähavainnointia suorittavaan tutkijaan ja jos puhelimitse terveysarvioinnissa saavutetaan pisteet 3, siirretään liikkuva ryhmä tutkittavaan.
• ambulanssi ottaa vanupuikon potilaan nenänielusta ja kerää 5 ml verta sytokiinimäärityksiä varten tämän viruksen aiheuttaman infektion varmentamiseksi tai muuten. Vierailu suoritetaan tutkittavan asuinpaikalla ja kerätty materiaali toimitetaan vastaavaan analyyttiseen laboratorioon
• käynnin jälkeen tutkija syöttää tulokset lääketieteelliseen dokumentaatioon ja e-CRF-järjestelmään

Lisäksi,

• jokainen tutkittava voi ottaa yhteyttä tutkimuskeskukseen puhelimitse 24 tuntia vuorokaudessa, 7 päivää viikossa
• jokainen tutkittava voi vetäytyä tutkimuksesta milloin tahansa.
• kun puhelinyhteys tutkittavaan on mahdotonta, tutkimusryhmä voi käyttää tutkittavan ilmoittamaa varayhteyshenkilöä tai ottaa yhteyttä tutkittavaa hoitavaan sairaalaan
• jos tutkittavalle kehittyy COVID-19-oireita kokeen aikana, hänen on noudatettava yleisesti sovellettavia sääntöjä
• tutkimuksen lopussa kaikille ryhmien II ja III koehenkilöille ilmoitetaan (yksilöllisesti ja luottamuksellisesti), ovatko he saaneet BCG-10:tä vai lumelääkettä
• kun alustava tulos osoittaa BCG-lisärokotteen merkittäviä etuja, kaikille rokottamattomille henkilöille tarjotaan lisäannos BCG-10:tä.

Tilastollinen analyysi Tilastollinen analyysi suoritetaan MedCalc v17.7 -ohjelmistolla. Kvantitatiiviset muuttujat esitetään aritmeettisena keskiarvona ja keskihajonnana (muuttujat, joilla on normaalijakauma) tai mediaani- ja kvartiilivälisinä (muuttujat, joilla on epänormaalijakauma/vinollinen jakauma). Jakauma arvioidaan Shapiro-Wilk-testillä. Laadulliset muuttujat esitetään absoluuttisena arvona ja prosentteina. Kvantitatiivisten muuttujien ryhmien väliset erot arvioidaan Studentin t-testillä tai varianssianalyysillä (riippumattomat otokset, normaalijakauman muuttujat) ja Mann-Whitney U- tai Kruskal-Wallis -testillä (riippumattomat otokset, vino muuttujat) .

Tapauksissa, joissa ANOVA- tai Kruskal-Wallis-testin perusteella on osoitettu merkittäviä ryhmien välisiä eroja, suoritetaan post-hoc-analyysi. Erojen merkitystä kvantitatiivisille riippuvaisille muuttujille arvioidaan käyttämällä Studentin t-testiä riippuvaisille otoksille tai ei-parametrista varianssianalyysin ekvivalenttia tai Wilcoxonin etumerkkitestiä tai Friedmanin arvotestiä (riippuen ryhmien lukumäärästä ja jakaumasta ). Epäliittyville kvalitatiivisille muuttujille käytetään khin neliön testiä tai Fisherin tarkkaa testiä, kun taas toisiinsa liittyville muuttujille käytetään McNemarin testiä. Kvalitatiivisten muuttujien välistä korrelaatiota analysoidaan käyttämällä Pearson-korrelaatioanalyysiä tai Spearmanin rankkorrelaatiota. Valituille laadullisille riippuvuuksille laatudikotomisille muuttujille lasketaan todennäköisyyssuhteet (tai suhteelliset riskitekijät) ja niiden 95 %:n luottamusvälit. Yksinkertaisten analyysien tulokset ovat pohjana edistyneille tilastollisen analyysin menetelmille eli logistisille regressiomalleille tai moniregressioanalyyseille. Mallit sisältävät muuttujia, joiden p<0,1 yksinkertaisessa analyysissä, sisällytetään edellä mainittuihin malleihin. Lisäksi kerroinsuhteet ja 95 %:n luottamusvälit (logistinen regressio) tai regressiokertoimet niiden keskivirheineen (multiple regressio) arvioidaan. Lopuksi p<0,05 katsotaan tilastollisesti merkitseväksi.

Koehenkilöiden vähimmäismäärä:

A/ Olettaen, että 50 %:lla henkilöistä on negatiiviset tuberkuliinitestin tulokset, kun alfa = 0,05 ja mittaustarkkuus = 5%, vähintään 384 koehenkilön (~ 400) ryhmä tulisi rekrytoida. Olettaen, että koehenkilöiden menetys on 10 % tuberkuliinitestin aloittamisen ja lukemisen välillä, tuberkuliinitestin kohteena olevan ryhmän tulee sisältää vähintään 450 henkilöä.

B/ Olettaen 10 %:n ero päätepisteen esiintymisessä (sairaus), kun alfa = 0,05 on odotettavissa, vähintään 193 yksilöä kussakin ryhmässä (~200) tulee tutkia. Koska seurannan menetys on 10 %, kuhunkin ryhmään (tutkimus ja kontrolli) tulisi kuulua vähintään 220 henkilöä.

C/ Lopuksi, ottaen huomioon kaikki yllä olevat laskelmat, vähintään 880 yksilöä (~900) tulisi ottaa mukaan kokeeseen. Koska 10 % koehenkilöistä ei anna tietoista suostumustaan ​​osallistua tutkimukseen, vähintään 990 henkilöä (noin 1000) tulisi kutsua hankkeeseen.

Huomautus: Kuusi viikkoa viimeisen koehenkilön mukaan ottamisesta vakavien haittatapahtumien (SAE) lukumäärä kussakin ryhmässä on analysoitava, jotta voidaan päättää, jatketaanko seurantaa vai annetaanko BCG-rokote kaikille rokottamattomille. aiheita.

Analysoidut tiedot:

1. Ilmaantuvuus ja kuolleisuusaste tutkimusryhmässä

2. Lisäksi:

   • dokumentoitu SARS-CoV-2-infektio
   • oireiden kesto
   • oireiden tyypit ja niiden esiintymistiheys
   • keskimääräinen kotieristyksen kesto

   • kehon lämpötilan ylläpito ≥37,5 oC:ssa, seuraavilla alueilla:

     1. 37,5 - 38,0 C
     2. 38,1 - 39,0 C
     3. yli 39C
   • sairaalahoidon yhteydessä: hoidon kesto, mukaan lukien mahdollinen tehohoitojakso, hengityshoito, komplikaatiot, kuolema.

3. ryhmän ominaisuudet:

   • osallistumispäivä (päivämäärä, jolloin allekirjoitettiin tietoinen suostumus osallistua tutkimukseen)
   • ikä (syntymäkuukausi, -vuosi)
   • sukupuoli
   • ruumiinpaino, pituus, BMI
   • asuinmaakunta (Podkarpackie, Małopolska, Sleesia, Masovia)
   • työpaikka (osasto, päivystys, poliklinikka, analyyttinen laboratorio)
   • ammatti (lääkäri, sairaanhoitaja, kätilö, ensihoitaja, laboratoriodiagnostikko, ravitsemusterapeutti, elektroradiologian teknikko, fysioterapeutti, hoitaja)
   • työtunnit kuukaudessa, työpaikkojen määrä pandemian aikana
   • vuorotyö (KYLLÄ/EI)
   • prosenttiosuus tunteista suorassa kontaktissa potilaan kanssa (neljä väliä <25%, 25-50%, 50-75%, >75%)
   • sydän- ja verisuonisairaudet: verenpainetauti, iskeeminen sydänsairaus, sydäninfarktin jälkeinen tila, eteisvärinä, krooninen sydämen vajaatoiminta, muut - mitkä?
   • hengityselinten sairaudet: astma, krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD), interstitiaalinen keuhkosairaus, muut - mitkä?
   • hermoston sairaudet: epilepsia, aivohalvauksen jälkeinen tila, polyneuropatia, muut - mitkä?
   • niveljärjestelmän sairaudet: nivelrikko, nivelreuma, muut - mitkä?
   • ruoansulatuskanavan sairaudet: maksasairaudet - luettele ne, suolistosairaudet - luettele ne, haimasiraudet - luettele ne, muut: mitkä?
   • munuaissairaus: krooninen munuaissairaus, munuaiskivet, muut - mitkä?
   • diabetes: tyyppi 1; tyyppi 2: ruokavalio/insuliini?
   • autoimmuunisairaudet: mitkä?
   • muut krooniset sairaudet: mitkä?
   • neoplastiset sairaudet: mitkä? miten hoidettu? kun?
   • tupakointi: pakkausvuosi? Sähkösavukkeet: vuosia?
   • allergiat: mitkä?
   • BCG-rokotukset tähän päivään asti.

Laboratoriokokeet kokeen aikana:

1. tavallinen suunniteltu verikoe käynnin 2 aikana (RT23-testin suorittaminen) - 5 ml:n verta kerääminen (SARS-CoV-2 IgG-vasta-aineiden esiintymisen määritys, soluimmuniteettia säätelevien sytokiinien tason määritys - jäljempänä sytokiinitaso)
2. 6-8 viikon kuluessa BCG-rokotuksen jälkeen 5 ml verta sytokiinitason määrittämistä varten
3. seurantatoimien päätyttyä (3 kuukautta viimeisen tutkimukseen osallistujan mukaan ottamisen jälkeen) 5 ml:n verta (IgG-vasta-ainetasojen, SARS-CoV-2-viruksen ja sytokiinitasojen määrittämiseksi).

4. jos aiheessa ilmenee COVID-19-oireita:

   1. sairaalahoitoon kelpaava henkilö viedään kiireellisesti (kiireellisesti) sairaalaan COVID-19:n vuoksi ja testataan sairaalassa voimassa olevien menettelyjen mukaisesti; lisäksi jokainen koehenkilö saa tunnisteen (samankaltaisen kuin ID), joka sisältää tiedot tutkimukseen osallistumisesta ja pyynnön tutkittavasta hoidosta huolehtivalle henkilökunnalle ilmoittaa asiasta tutkimusryhmälle ja varmistaa näytteet (5 ml verta sytokiinien määritystä varten ja vanupuikko nenänielusta SARS-CovV-2 geneettisen materiaalin testausta varten)

   2. jos potilas ei ole oikeutettu sairaalahoitoon infektioon viittaavien oireiden vuoksi, mutta ei vaadi sairaalahoitoa, oireet ja niiden kesto merkitään muistiin ja interventiokäynnin aikana otetaan 5 ml verta sytokiinimäärityksiä varten ja nenänielun vanupuikko. sen testaamiseksi, onko SARS-CoV-2 geneettistä materiaalia läsnä vai ei. Aineisto kerätään koehenkilön kotoa turvallisuusohjeiden mukaisesti.

      Laboratoriokokeiden metodologia Laboratorioverikokeita SARS-CoV-2 IgG-vasta-aineiden ja sytokiinien määrittämiseksi tehdään.

      Toimenpide - materiaalin kerääminen ja kuljetus laboratorioon, joka valmistelee sen pankkikäyttöä varten

      • Nenänielun pyyhkäisynäytteiden kerääminen SARS CoV-2 geneettisen materiaalin testausta varten käyttämällä RT-qPCR-testiä ja verinäytteitä sytokiini- ja/tai IgG-tasojen arvioimiseksi

      Kokeen suorittamisen kriteerit

      Ohjelmansa mukaan koe kestää 3 kuukautta vierailusta nro 3 (rokotteen anto) käyntiin 5 (verenotto IgG SARS-CoV-2 -vasta-aineiden ja sytokiinien määrittämistä varten tasot).

      Seuraavien 15 kuukauden aikana koehenkilöitä pyydetään toimittamaan tutkimusryhmälle puhelintietoa mahdollisista sairaalahoidoista ja muista odottamattomista, äkillisistä tai merkittävistä terveyteensä muutoksista.

      Koe valmistuu viimeisen tutkittavan viimeisen käynnin jälkeen ja serologisten ja geneettisten testien (PCR-SARS) tulosten saatua, noin 8 kuukauden kuluttua sen aloittamisesta.

      Koehenkilöiden ilmoittamien mahdollisten SAE-tapausten havainnointi saatetaan päätökseen 18 kuukauden kuluttua tutkimuksen alkamisesta.