폴란드 COVID-19 팬데믹 기간 동안 의료 전문가의 SARS-CoV-2 감염 발생률 및 중증도에 대한 BCG 백신 접종의 효과를 평가하는 임상 시험

시험 디자인:

다중 센터, 무작위, 이중 맹검 위약 대조 시험은 5개 센터에서 수행됩니다: Rzeszów, Kraków, Katowice, Warsaw(2개 센터), 1000명의 자원 봉사자, 의료 종사자(의사, 간호사, 조산사, 구급대원, 실험실 진단사, 전기방사선과 기사, 물리치료사, 영양사, 간호사), 25세 이상의 남녀 모두 위에 언급된 시 및 도의 의료 시설에 고용되어 있습니다.

계획된 시험 기간:

2-4주 -모집, 시험에 포함, RT 23 테스트, BCG-10 백신 접종 3개월 - 백신 접종 후 관찰 18개월, 시험 개시일로부터 계산(방문 번호. "0"); 이 기간 동안 피험자는 가능한 입원 및 기타 예상치 못한, 갑작스러운 또는 중대한 건강 변화에 대한 전화 정보를 연구팀에 제공해야 합니다.

모집 기간:

관련된 의료 전문가에게 시험 참여 초대장을 보내고 피험자에게 "시험 참가자를 위한 정보" 전단지 및 전자 "정보 제공 동의" 양식을 제공합니다.

시험에 포함(방문 No.0 - V0):):

• 피험자 신원/이메일+SMS/의 이중 확인을 통해 센터(연구자)와 연구 참여 준비를 선언하는 개인 간에 전자 정보 및 의사 선언을 교환하여 임상시험 참여에 대한 정보에 입각한 동의를 얻습니다. COVID-19 전염병 위험 기간 동안 직접 접촉을 제한하기 위해

시험에 포함(방문 번호 1 - V1):

• 조사자-피험자 전화 연락(V0 익일 또는 당일 직접)
• 포함 및 제외 기준에 따른 피험자의 원격 검증, 인구학적 특성, 건강 상태 및 이전 BCG 백신 접종에 대한 이력 수집)
• RT23 검사 날짜(장소, 요일, 시간)를 설정하여 현재 전염병 권고 사항에 따라 연구팀과 피험자 간의 직접 접촉을 최소화합니다.
• 방문 후 조사자는 얻은 정보를 e-CRF 시스템에 입력합니다. 방문에 관한 세부 사항 및 수집된 정보의 범위는 V1 및 V0/1 카드에 포함됩니다.
• 방문 후 조사자는 결과를 의료 문서 및 e-CRF 시스템에 입력합니다.

RT 23 테스트 실행(2번 - V2 방문):

• 대상자의 건강 상태를 확인하기 위한 전화 연락 후 직접 연락
• 온도 측정(비접촉 온도계), IgG SARS-CoV-2 항체 및 사이토카인 수치 측정을 위한 혈액 샘플링(5ml)
• 피험자의 왼쪽 팔뚝에 BCG 백신 접종 후 흉터를 촬영합니다(외모에 대한 세부 정보 없음). 사진은 특정 주제에 할당된 번호와 함께 전자 문서에 저장됩니다.
• RT 23 시험 개시
• 피험자에게 서면 동의서, 참가자 카드, 연락처 카드, 체온계, 임신 테스트기(여성)를 밀봉된 플라스틱 봉투에 제공
• 방문은 전염병 부서에서 시행중인 절차에 따라 수행됩니다.
• 세 번째 방문 날짜(날짜 및 시간) 설정 - 72시간 후
• 방문 후 조사자는 결과를 의료 문서 및 e-CRF 시스템에 입력합니다.

RT23 테스트 판독 및 BCG -10 백신 접종(No.3-V3 방문)

• 피험자의 건강 상태를 확인하기 위해 전화 연락 후 직접 방문
• 방문하기 전에 여성 피험자는 아침 시간에 임신 테스트를 수행합니다. 양성 결과가 나온 사람은 시험에서 제외됩니다.
• 온도 측정(비접촉 온도계)
• 방문은 전염병 부서에서 시행중인 절차에 따라 수행됩니다.
• 방문 2 동안 실행된 투베르쿨린 테스트 판독(기준에 따라) 및 피험자의 왼팔에서 테스트 후 경결 사진 촬영(문서화 목적), 외관 세부 사항 없음; 사진은 특정 연구 주제에 주어진 번호가 표시된 전자 문서에 저장됩니다.

긍정적인 주제:

• 그룹 I에 할당되고 무작위 배정되지 않으며 결핵 예방 접종을 받지 않습니다.
• 임상시험 종료시까지(마지막 피험자의 방문 3일로부터 3개월)까지 "전화연락카드"에 동의하여 매주 원격의료추적을 실시하고, 후속 조치는 방문 3에 참여하지 않고 연구팀의 구성원인 조사자에 의해 수행됩니다.
• RT23 테스트가 매우 긍정적인 결과/경결 직경 > 15 mm/을 나타낼 때, 피험자는 가정의에게 연락하여 폐 외래 환자 진료소에 소개를 받도록 알려줍니다.

부정적인 주제:

• 의사(시험자)가 수행하는 예방 접종 전에 신체 검사를 받음
• e-CRF IT 시스템에 의해 BCG-10을 받는 그룹 II 또는 위약 그룹 III(대조군)에 원격으로 무작위 배정됩니다. 피험자는 자신이 속한 그룹에 대해 알리지 않아야 합니다.
• 적절한 전문 경험이 있는 숙련된 간호사가 수행하는 피내 주사로 BCG-10 또는 위약을 투여받습니다.
• "전화 연락 카드"에 따라 방문 3에 관여하지 않은 조사관이 임상 완료까지(마지막 피험자의 방문 3일로부터 3개월) 매주 원격 의료 관찰을 수행합니다. 방문 2(V2) 및 3(V3)에 참여하는 (의사 및 간호사)(눈가림되지 않은 직원으로서)는 시험 대상과의 추가 접촉 및 시험 참여에서 제외됩니다.

방문 후 조사자는 결과를 의료 문서 및 e-CRF 시스템에 입력합니다.

방문 3의 의료 기록(서면 및 전자)에서 무작위화 결과는 공개되지 않습니다.

방문 3 후, 그룹 II 및 III(무작위화)로의 피험자의 구분은 별도의 서면 기록에만 기록됩니다. 방문 2 및 3에 참여하는 의사는 방문 3이 끝난 후 문서를 선두 센터로 보냅니다. 여기에서 문서는 맹인 직원의 접근으로부터 완전히 보호되고 보관됩니다.

채혈 - 방문 번호 4(V4):

• 방문 3 후 6-8주 이내에, 모든 피험자는 주임 연구원이 지정한 장소로 전화로 초대되어 사이토카인 수준을 결정하기 위해 5ml 혈액 샘플을 채취합니다.
• 채혈은 책임연구원이 지명한 연구팀 구성원이 수행
• 방문 후 조사자는 결과를 e-CRF 시스템에 입력합니다.

채혈 - 5번 방문(V5):

• 3차 방문 후 3개월 후, 모든 피험자는 SARS-CoV-2 IgG 항체 및 사이토카인 수치를 결정하기 위해 5ml 혈액 샘플을 채취하기 위해 책임 연구원이 지정한 장소로 전화로 초대됩니다.
• 채혈은 책임연구원이 지명한 연구팀 구성원이 수행
• 방문 후 조사자는 결과를 의료 문서 및 e-CRF 시스템에 입력합니다.

원격 전화 방문

• 방문 3(V3)과 방문 5(V5) 사이의 3개월 동안 주 1회 수행; 이 방문 중에 의사(연구 팀 구성원)는 첨부된 전화 연락 카드에 따라 질문을 합니다.

중재방문

• 전화 연락처 카드에서 확인된 증상이 SARS-CovV-2 감염 가능성을 나타내는 것으로 나타날 때 방문 3과 방문 5 사이에 수행됩니다.
• 시험대상자는 주간 원격의료관찰을 실시하는 조사자에게 전화로 연락하고, 전화건강평가에서 3점을 획득하면 대상자에게 이동팀을 배치한다.
• 구급차는 피험자의 비인두에서 면봉을 채취하고 이 바이러스 또는 다른 감염을 확인하기 위해 사이토카인 결정을 위해 혈액 5ml를 수집합니다. 방문은 피험자의 거주지에서 수행되며 수집된 물질은 각 분석 실험실로 전달됩니다.
• 방문 후 조사관은 의료 문서 및 e-CRF 시스템에 결과를 입력합니다.

게다가,

• 각 피험자는 연중무휴 24시간 전화로 연구 센터에 연락할 수 있습니다.
• 각 피험자는 언제든지 시험에서 철회할 수 있습니다.
• 피험자와의 전화 연락이 불가능한 경우, 연구팀은 피험자가 지정한 예비 연락처를 사용하거나 피험자를 담당하는 병원에 연락할 수 있습니다.
• 시험 기간 동안 피험자가 COVID-19 증상을 보이는 경우 일반적으로 적용되는 규칙을 준수해야 합니다.
• 연구가 끝날 때 그룹 II 및 III의 모든 피험자는 BCG-10 또는 위약을 받았는지 여부를 (개별적으로 그리고 비밀리에) 통보받게 됩니다.
• 예비 결과에서 추가 BCG 백신 접종의 상당한 이점이 나타나면 백신을 접종하지 않은 모든 피험자에게 추가 용량의 BCG-10이 제공됩니다.

통계 분석 통계 분석은 MedCalc v17.7 소프트웨어를 사용하여 수행됩니다. 정량적 변수는 산술 평균 및 표준 편차(정규 분포가 있는 변수) 또는 중앙값 및 사분위수 범위(비정규 분포/비뚤어진 분포가 있는 변수)로 표시됩니다. 분포는 Shapiro-Wilk 테스트를 사용하여 평가됩니다. 질적 변수는 절대값과 백분율로 표시됩니다. 양적 변수에 대한 그룹 간 차이는 스튜던트 t-테스트 또는 분산 분석(독립 샘플, 정규 분포 변수) 및 Mann-Whitney U 또는 Kruskal-Wallis 테스트(독립 샘플, 편향된 변수)에 의해 평가됩니다. .

ANOVA 또는 Kruskal-Wallis 테스트를 기반으로 그룹 간 유의미한 차이가 입증된 경우 사후 분석이 수행됩니다. 양적 종속 변수에 대한 차이의 중요성은 종속 샘플에 대한 스튜던트 t-검정 또는 비모수적 등가 분산 분석 또는 Wilcoxon 부호 순위 또는 Friedman의 순위 검정(그룹 수 및 분포에 따라 다름)을 적용하여 평가됩니다. ). 관련 없는 정성적 변수의 경우 카이제곱 검정 또는 Fisher의 정확 검정이 사용되며 관련 변수의 경우 McNemar의 검정이 적용됩니다. 질적 변수 간의 상관관계는 Pearson 상관분석 또는 Spearman 순위 상관분석을 이용하여 분석한다. 품질 이분형 변수에 대해 선택된 정성적 종속성에 대해 승산비(또는 상대 위험 요인) 및 95% 신뢰 구간이 계산됩니다. 간단한 분석 결과는 고급 통계 분석 방법, 즉 로지스틱 회귀 모델 또는 다중 회귀 분석의 기초가 됩니다. 모델은 단순 분석에서 p<0.1인 변수를 포함하며 위에서 언급한 모델에 포함됩니다. 또한 95% 신뢰 구간(로지스틱 회귀) 또는 표준 오차(다중 회귀)가 있는 회귀 계수와 함께 오즈비를 추정합니다. 마지막으로, p<0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다.

최소 시험 대상자 수:

A/ 알파=0.05, 측정정확도=5%일 때 투베르쿨린 음성 판정을 받은 사람이 50%라고 가정하면 최소 384명(~400명)의 피험자를 모집해야 한다. 투베르쿨린 검사 시작과 판독 사이에 10%의 피험자 손실을 가정하면 투베르쿨린 검사를 받는 그룹은 최소 450명을 포함해야 합니다.

B/ α=0.05가 예상될 때 종점 발생(질병)의 차이가 10%라고 가정하면 각 그룹(~200)에서 최소 193명의 개인을 검사해야 합니다. 10%의 후속 조치 손실을 감안할 때 각 그룹(연구 및 통제)에는 최소 220명의 개인이 포함되어야 합니다.

C/ 결론적으로 위의 모든 계산을 고려하면 최소 880명(~900명)이 임상시험에 포함되어야 합니다. 피험자의 10%가 시험 참여에 대한 정보에 입각한 동의를 하지 않는다는 점을 감안할 때 최소 990명(~1000명)이 프로젝트에 초대되어야 합니다.

참고: 마지막 대상자 포함 6주 후, 각 그룹의 심각한 부작용(SAE) 수를 분석하여 후속 조치를 계속할지 또는 백신 접종을 받지 않은 모든 사람에게 BCG 백신을 투여할지 여부를 결정합니다. 과목.

분석된 데이터:

1. 연구 그룹의 발생률 및 사망률

2. 추가로:

   • 문서화된 SARS-CoV-2 감염
   • 증상 지속 기간
   • 증상의 종류와 빈도
   • 평균 국내 격리 기간

   • 다음 범위에서 체온 ≥37.5oC 유지:

     1. 37.5C-38.0C
     2. 38.1C-39.0C
     3. 39C 이상
   • 입원의 경우: ICU 체류 가능성을 포함한 치료 기간, 인공호흡기 요법, 합병증, 사망.

3. 그룹 특성:

   • 포함 날짜(시험 참여에 대한 정보에 입각한 동의서에 서명한 날짜)
   • 나이 (생년, 월)
   • 성별
   • 체중, 키, BMI
   • 거주 지역(Podkarpackie, Małopolska, Silesian, Mazovian)
   • 작업장(부서, 응급실, 외래, 분석실)
   • 직업(의사, 간호사, 조산사, 구급대원, 검사실 진단사, 영양사, 전기방사선 기술자, 물리치료사, 질서 있는)
   • 월 근무 시간, 대유행 기간 동안 일자리 수
   • 교대근무 (YES/NO)
   • 환자와 직접 접촉한 시간의 백분율(4개 간격 <25%, 25-50%, 50-75%, >75%)
   • 심혈관 질환: 고혈압, 허혈성 심장 질환, 심근 경색 후 상태, 심방 세동, 만성 심부전, 기타 - 어떤 것입니까?
   • 호흡기 질환: 천식, 만성폐쇄성폐질환(COPD), 간질성 폐질환, 기타- 어느 것?
   • 신경계 질환: 간질, 뇌졸중 후 상태, 다발신경병증, 기타- 어느 것?
   • 골관절 시스템의 질병: 골관절염, 류마티스 관절염, 기타- 어느 것?
   • 위장 계통의 질병: 간 질환 - 목록, 장 질환- 목록, 췌장 질환- 목록, 기타: 어떤 것?
   • 신장 질환: 만성 신장 질환, 신장 결석, 기타- 어떤 것입니까?
   • 당뇨병: 1형; 유형 2: 다이어트/인슐린?
   • 자가면역질환: 어떤 것?
   • 기타 만성 질환: 어떤 것입니까?
   • 신생물성 질환: 어떤 것입니까? 어떻게 치료? 언제?
   • 흡연: 갑년? 전자 담배: 몇 년?
   • 알레르기: 어떤 것?
   • 현재까지 BCG 접종.

재판 중 실험실 테스트:

1. 방문 2 동안 표준 계획된 혈액 검사(RT23 테스트 실행) - 5ml의 혈액 수집(SARS-CoV-2 IgG 항체의 존재 결정, 세포 면역을 조절하는 사이토카인 수준 결정 - 이하 사이토카인 수준)
2. BCG 백신 접종 후 6-8주 이내에 사이토카인 수치 측정을 위해 5ml의 혈액을 채취합니다.
3. 후속 조치 완료 후(마지막 연구 참여자가 포함된 후 3개월) 혈액 5ml 수집(IgG 항체 수준, SARS-CoV-2 바이러스 및 사이토카인 수준 측정용).

4. COVID-19 증상이 피험자에게 발생하는 경우:

   1. 입원 대상자는 COVID-19로 인해 긴급(응급) 입원하고 병원에서 시행 중인 절차에 따라 검사를 받을 것입니다. 또한, 각 피험자는 임상시험 참여에 대한 정보가 포함된 식별자(ID와 유사)를 받게 되며, 피험자를 담당하는 직원에게 연구팀에 알리고 샘플(사이토카인 측정을 위한 혈액 5ml 및 면봉) 확보를 요청합니다. SARS-CovV-2 유전물질 검사를 위해 비인두에서 채취)

   2. 감염을 시사하는 증상이 있지만 입원이 필요하지 않은 입원에 적합하지 않은 피험자의 경우 증상 및 기간이 기록되고 개입 방문 중에 사이토카인 결정을 위해 5ml의 혈액을 샘플링하고 비인두 면봉을 채취합니다. SARS-CoV-2 유전 물질이 존재하는지 여부를 테스트합니다. 자료는 안전 절차에 따라 피험자의 집에서 수집됩니다.

      실험실 검사 방법론 SARS-CoV-2 IgG 항체 및 사이토카인 수치 결정을 위한 실험실 혈액 검사가 실시됩니다..

      절차 - 보관을 위해 준비하는 실험실로 재료 수집 및 운반

      • 사이토카인 및/또는 IgG 수준을 평가하기 위해 RT-qPCR 테스트 및 혈액 샘플링을 사용하여 SARS CoV-2 유전 물질 테스트를 위한 비인두 면봉 채취

      시험 완료 기준

      프로그램에 따르면 임상시험은 3차 방문일(백신 투여)부터 5차 방문일(IgG SARS-CoV-2 항체 및 사이토카인 측정을 위한 혈액 수집)까지 3개월 동안 지속된다. 수준).

      향후 15개월 동안 피험자들은 가능한 입원 및 기타 예기치 않은, 갑작스러운 또는 중대한 건강 변화에 대한 전화 정보를 연구팀에 제공하도록 요청받을 것입니다.

      임상시험은 개시 후 약 8개월 후 마지막 피험자의 마지막 방문과 혈청학적 및 유전자 검사(PCR-SARS) 결과가 나온 후 종료된다.

      피험자가 보고한 가능한 SAE의 관찰은 시험 시작 후 18개월 후에 완료됩니다.