Klinisk studie som evaluerer effekten av BCG-vaksinasjon på forekomsten og alvorlighetsgraden av SARS-CoV-2-infeksjoner blant helsepersonell under COVID-19-pandemien i Polen

Prøvedesign:

Den multisenter, randomiserte, dobbeltblinde placebokontrollerte studien vil bli utført i fem sentre: Rzeszów, Kraków, Katowice, Warszawa (2 sentre) i en gruppe på 1000 frivillige, helsepersonell (leger, sykepleiere, jordmødre, paramedikere, laboratorium) diagnostikere, elektroradiologiteknikere, fysioterapeuter, ernæringsfysiologer og assistenter), både kvinner og menn i alderen ≥25 år og ansatt i helseinstitusjoner i de ovennevnte byene og provinsene.

Planlagt varighet av prøveperioden:

2-4 uker -rekruttering, inkludering i forsøket, RT 23-testing, BCG-10-vaksinasjon 3 måneder - observasjon etter vaksinasjon 18 måneder, regnet fra datoen for forsøksstart (besøksnr. "0"); I denne perioden skal forsøkspersonene gi forskerteamet telefoninformasjon om mulige sykehusinnleggelser og andre uventede, plutselige eller vesentlige endringer i helsetilstanden.

Rekrutteringsperiode:

Sende invitasjoner til å delta i utprøvingen til involvert helsepersonell, samt gi forsøkspersonene brosjyrer "Informasjon til forsøksdeltakere" og elektroniske "Informert samtykke"-skjemaer

Inkludering i forsøket (besøk nr. 0 - V0):):

• innhente informert samtykke til å delta i rettssaken ved å utveksle elektronisk informasjon og intensjonserklæringer mellom senteret (etterforsker) og den enkelte som erklærer seg rede til å delta i forskning med dobbel verifisering av forsøkspersonens identitet /e-post+SMS/, som er ment. å begrense direkte kontakter i perioden med COVID-19-epidemirisiko

Inkludering i forsøket (besøk nr. 1 - V1):

• Telefonkontakt med etterforsker (i dagene etter V0 eller direkte samme dag)
• fjernverifisering av emnet i henhold til inklusjons- og eksklusjonskriteriene, historietaking angående demografiske egenskaper, helsestatus og tidligere BCG-vaksinasjoner)
• sette datoen for RT23-testen (sted, dag, klokkeslett) for å minimere antall direkte kontakter mellom forskerteamet og forsøkspersonene, i samsvar med gjeldende epidemianbefalinger
• etter besøket legger etterforskeren informasjonen inn i e-CRF-systemet. Detaljene om besøket og omfanget av informasjonen som samles inn, skal inneholdes i V1- og V0/1-kort.
• etter besøket legger utrederen sine resultater inn i den medisinske dokumentasjonen og e-CRF-systemet.

Kjører RT 23-testen (besøk nr. 2 - V2):

• direkte kontakt etter telefonkontakt for å bekrefte pasientens helsetilstand
• temperaturmåling (berøringsfri termometer), blodprøvetaking (5 ml) for bestemmelse av IgG SARS-CoV-2 antistoffer og cytokinnivåer
• fotografering av arrene etter BCG-vaksinasjon på venstre underarm av motivet (uten detaljene om utseende); fotografiene lagres i den elektroniske dokumentasjonen med nummeret tildelt et bestemt motiv
• RT 23 prøveinitiering
• gi forsøkspersonen det skriftlige informerte samtykkeskjemaet, deltakerkortet, samt kontaktkortet, termometeret og graviditetstesten (kvinner) i en forseglet plastkonvolutt
• besøket vil bli gjennomført i samsvar med gjeldende prosedyrer ved avdelinger for infeksjonssykdommer
• innstilling av dato (dato og klokkeslett) for det tredje besøket - etter 72 timer
• etter besøket vil etterforskeren legge inn resultatene sine i den medisinske dokumentasjonen og e-CRF-systemet.

RT23-testavlesning og BCG -10-vaksinasjon (besøk nr. 3-V3)

• det direkte besøket, innledet av telefonkontakten for å bekrefte pasientens helsestatus
• før besøket utfører de kvinnelige forsøkspersonene en graviditetstest om morgenen; de med positive resultater ekskluderes fra forsøket
• temperaturmåling (berøringsfritt termometer)
• besøket vil bli gjennomført i samsvar med gjeldende prosedyrer ved avdelinger for infeksjonssykdommer.
• lesing av tuberkulintestkjøringen under besøk 2 (i henhold til kriteriene) og fotografering av indurasjonen etter test på venstre arm til forsøkspersonen (for dokumentasjonsformål), ingen utseendedetaljer; bildene lagres i den elektroniske dokumentasjonen merket med nummeret gitt til et bestemt studieobjekt.

Positive emner:

• er tilordnet gruppe I, er ikke randomisert og er ikke vaksinert mot tuberkulose
• er gjenstand for en ukentlig fjernmedisinsk oppfølging etter avtale med "telefonkontaktkort" frem til prøven er fullført (3 måneder fra datoen for besøk 3 til siste forsøksperson); oppfølgingen utføres av etterforskeren, et medlem av forskningsteamet, som ikke deltar i besøk 3;
• når RT23-testen indikerer et sterkt positivt resultat /indurasjonsdiameter > 15 mm/, informeres forsøkspersonen om å kontakte sin fastlege for å få henvisning til lungepoliklinikk.

Negative emner:

• gjennomgå en fysisk undersøkelse før vaksinasjon utført av legen (etterforsker)
• er eksternt randomisert av e-CRF IT-systemet til gruppe II som mottar BCG-10 eller til placebo gruppe III (kontroll). Observanden skal ikke informeres om gruppen han/hun tilhører
• motta BCG-10 eller placebo i intradermale injeksjoner utført av en utdannet sykepleier med passende yrkeserfaring
• gjennomgå ukentlige medisinske fjernobservasjoner utført av etterforskeren som ikke er involvert i besøk 3, i henhold til "telefonkontaktkortet", inntil forsøket er fullført (3 måneder fra datoen for besøk 3 til siste forsøksperson) På grunn av prøveblindhet, har teamet (en lege og sykepleier) som deltar i besøk 2 (V2) og 3 (V3) (som ublindet personale) er ekskludert fra videre kontakt med forsøkspersoner og fra å delta i forsøket.

Etter besøket legger utrederen sine resultater inn i den medisinske dokumentasjonen og e-CRF-systemet.

I journalen til besøk 3 (skriftlig og elektronisk) er resultatet av randomisering ikke opplyst.

Etter besøk 3 registreres faginndelingen i gruppe II og III (randomisering) kun i separate skriftlige journaler; legen som deltar i besøk 2 og 3 sender dokumentasjonen til ledende senter etter avsluttet besøk 3, hvor den oppbevares og er fullstendig beskyttet mot tilgang av blindet personell.

Blodsamling - besøk nr. 4 (V4):

• innen 6-8 uker etter besøk 3 inviteres alle forsøkspersoner på telefon til stedet utpekt av hovedetterforskeren for å ta 5 ml blodprøver for å bestemme nivåene av cytokiner
• blodprøvetaking utføres av et medlem av forskerteamet oppnevnt av hovedetterforskeren
• etter besøket legger etterforskeren sine resultater inn i e-CRF-systemet.

Blodsamling - besøk nr. 5 (V5):

• tre måneder etter besøk 3 inviteres alle forsøkspersoner på telefon til stedet utpekt av hovedetterforskeren for å ta 5 ml blodprøver for å bestemme SARS-CoV-2 IgG-antistoffer og cytokinnivåer
• blodprøvetaking utføres av et medlem av forskerteamet oppnevnt av hovedetterforskeren
• etter besøket legger utrederen sine resultater inn i den medisinske dokumentasjonen og e-CRF-systemet.

Eksternt telefonbesøk

• utføres i en periode på tre måneder mellom besøk 3 (V3) og besøk 5 (V5), en gang i uken; under dette besøket stiller legen (medlem av forskerteamet) spørsmål i henhold til vedlagte telefonkontaktkort.

Intervensjonsbesøk

• vil bli utført mellom besøk 3 og besøk 5, når symptomene som er bestemt i telefonkontaktkortet viser seg å indikere en mulig SARS-CovV-2-infeksjon.
• forsøkspersonen kontakter etterforskeren på telefon som gjennomfører en ukentlig fjernmedisinsk observasjon, og hvis poengsummen 3 oppnås under telefonevalueringen av helse, blir mobilteamet utplassert til forsøkspersonen
• ambulansen tar en vattpinne fra forsøkspersonens nasopharynx og samler 5 ml blod for cytokinbestemmelser for å bekrefte infeksjonen med dette viruset eller annet. Besøket vil bli gjennomført på forsøkspersonens bosted og materialet som samles inn vil bli levert til et respektive analytisk laboratorium
• etter besøket vil utrederen legge inn resultatene sine i den medisinske dokumentasjonen og e-CRF-systemet

Dessuten,

• hvert fag kan kontakte forskningssenteret på telefon 24 timer i døgnet, 7 dager i uken
• hvert forsøksperson kan trekke seg fra prøven når som helst.
• når telefonkontakten med forsøkspersonen ikke er mulig, kan forskerteamet bruke reservekontakten angitt av forsøkspersonen eller kontakte sykehuset som behandler emnet
• hvis forsøkspersonen utvikler symptomene på COVID-19 under forsøket, må han/hun følge de generelt gjeldende reglene
• ved slutten av studien vil alle forsøkspersoner i gruppe II og III bli informert (individuelt og konfidensielt) om de har fått BCG-10 eller placebo
• når et foreløpig resultat indikerer de betydelige fordelene ved ytterligere BCG-vaksinasjon, vil en tilleggsdose BCG-10 tilbys til alle ikke-vaksinerte forsøkspersoner.

Statistisk analyse Statistisk analyse vil bli utført ved hjelp av MedCalc v17.7 programvare. De kvantitative variablene vil bli presentert som et aritmetisk gjennomsnitt og standardavvik (variabler med normalfordeling) eller median- og interkvartilområde (variabler med ikke-normalfordeling/ skjevfordeling). Fordelingen vil bli vurdert ved hjelp av Shapiro-Wilk-testen. De kvalitative variablene vil bli presentert som en absolutt verdi og prosent. Forskjellene mellom grupper for kvantitative variabler vil bli evaluert av studentens t-test eller variansanalyse (uavhengige utvalg, variabler med normalfordeling), og Mann-Whitney U eller Kruskal-Wallis-testen (uavhengige utvalg, skjeve variabler) .

I tilfeller hvor det er påvist signifikante forskjeller mellom grupper basert på ANOVA- eller Kruskal-Wallis-testen, vil det bli utført en post-hoc-analyse. Betydningen av forskjeller for kvantitative avhengige variabler vil bli vurdert ved å bruke Student t-testen for avhengige prøver eller den ikke-parametriske ekvivalenten til variansanalyse, eller Wilcoxon signed-rank eller Friedman's rank test (avhengig av antall grupper og fordelingen ). For urelaterte kvalitative variabler vil kjikvadrattesten eller Fishers eksakte test brukes, mens for relaterte variabler vil McNemars test bli brukt. Korrelasjonen mellom interkvalitative variabler vil bli analysert ved hjelp av Pearson-korrelasjonsanalysen eller Spearmans rangkorrelasjon. For utvalgte kvalitative avhengigheter for dikotomiske kvalitetsvariabler, vil oddsratioene (eller relative risikofaktorer) og deres 95 % konfidensintervaller beregnes. Resultatene av enkle analyser vil være grunnlaget for avanserte statistiske analysemetoder, det vil si logistiske regresjonsmodeller eller multiple regresjonsanalyser. Modeller vil inkludere variabler med p<0,1 i enkel analyse vil inkluderes i modellene nevnt ovenfor. Dessuten vil oddsratioene sammen med 95 % konfidensintervaller (logistisk regresjon) eller regresjonskoeffisienter med deres standardfeil (multippel regresjon) bli estimert. Til slutt vil p<0,05 betraktes som statistisk signifikant.

Minimum antall forsøkspersoner:

A/ Forutsatt at 50 % av individene har negative tuberkulintestresultater når alfa=0,05 og målepresisjon=5 %, bør en gruppe på minst 384 forsøkspersoner (~400) rekrutteres. Forutsatt et 10 % tap av forsøkspersoner mellom påbegynt og lesing av tuberkulintesten, bør gruppen som utsettes for tuberkulintesten inneholde minst 450 personer.

B/ Forutsatt en 10 % forskjell i endepunktsforekomst (sykdom) når alfa=0,05 forventes, bør minst 193 individer i hver gruppe (~200) undersøkes. Gitt tap til oppfølging på 10 %, bør hver gruppe (studie og kontroll) omfatte minst 220 individer.

C/ Avslutningsvis, med tanke på alle beregningene ovenfor, bør minst 880 individer (~900) inkluderes i forsøket. Gitt at 10 % av forsøkspersonene ikke vil gi sitt informerte samtykke til å delta i forsøket, bør minst 990 individer (~1000) inviteres til prosjektet.

Merk: Seks uker etter inkluderingen av det siste individet, skal antall alvorlige bivirkninger (SAE) i hver gruppe analyseres for å bestemme om oppfølgingen skal fortsette eller om å administrere BCG-vaksinen til alle ikke-vaksinerte fag.

Data analysert:

1. Forekomst og dødsrater i studiegruppen

2. I tillegg:

   • dokumentert SARS-CoV-2-infeksjon
   • varighet av symptomene
   • typer symptomer og deres hyppighet
   • gjennomsnittlig varighet av hjemlig isolasjon

   • opprettholdelse av kroppstemperatur ≥37,5oC, i områdene:

     1. 37,5°C-38,0°C
     2. 38.1C-39.0C
     3. mer enn 39C
   • ved sykehusinnleggelse: behandlingslengde, inkludert mulig intensivopphold, respiratorbehandling, komplikasjoner, død.

3. gruppeegenskaper:

   • dato for inkludering (dato for signering av informert samtykke til å delta i rettssaken)
   • alder (måned, fødselsår)
   • kjønn
   • kroppsvekt, høyde, BMI
   • bostedsprovins (Podkarpackie, Małopolska, Schlesian, Mazovian)
   • arbeidsplass (avdeling, akuttmottak, poliklinikk, analytisk laboratorium)
   • yrke (lege, sykepleier, jordmor, paramedic, laboratoriediagnotiker, ernæringsfysiolog, elektroradiologitekniker, fysioterapeut, ordensvakt)
   • arbeidstimer per måned, antall jobber under pandemien
   • skiftarbeid (JA/NEI)
   • prosentandel timer med direkte kontakt med pasienten (fire intervaller <25 %, 25-50 %, 50-75 %, >75 %)
   • kardiovaskulære sykdommer: hypertensjon, iskemisk hjertesykdom, post-myokardinfarkt tilstand, atrieflimmer, kronisk hjertesvikt, andre - hvilke?
   • luftveissykdommer: astma, kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), interstitiell lungesykdom, andre - hvilke?
   • sykdommer i nervesystemet: epilepsi, post-slagtilstand, polynevropati, andre - hvilke?
   • sykdommer i osteoartikulærsystemet: slitasjegikt, revmatoid artritt, andre - hvilke?
   • sykdommer i mage-tarmsystemet: leversykdommer - liste dem, tarmsykdommer - liste dem, bukspyttkjertelsykdommer - liste dem, andre: hvilke?
   • nyresykdom: kronisk nyresykdom, nyrestein, andre - hvilke?
   • diabetes: type 1; type 2: kosthold/insulin?
   • autoimmune sykdommer: hvilke?
   • andre kroniske sykdommer: hvilke?
   • neoplastiske sykdommer: hvilke? hvordan behandlet? når?
   • røyking: pakke-år? E-sigaretter: år?
   • allergier: hvilke?
   • BCG-vaksinasjoner til i dag.

Laboratorietester under forsøket:

1. standard planlagt blodprøve under besøk 2 (gjennomføring av RT23-testen,) -innsamling av 5 ml blod (bestemmelse av tilstedeværelsen av SARS-CoV-2 IgG-antistoffer, bestemmelse av nivået av cytokiner som regulerer cellulær immunitet - heretter referert til som cytokinnivå)
2. innen 6-8 uker etter BCG-vaksinasjon, innsamling av 5 ml blod for cytokinnivåbestemmelser
3. etter fullført oppfølging (3 måneder etter at siste studiedeltaker ble inkludert), innsamling av 5 ml blod (for bestemmelse av IgG-antistoffnivåer, SARS-CoV-2-virus og cytokinnivåer).

4. hvis covid-19-symptomer oppstår hos personen:

   1. pasienten som er kvalifisert for sykehusinnleggelse vil bli akutt (nød)innlagt på sykehus på grunn av COVID-19 og testet i henhold til gjeldende prosedyrer på sykehuset; i tillegg vil hver forsøksperson motta en identifikator (lik ID) med informasjon om deltakelse i forsøket og en forespørsel til personell som tar seg av forsøkspersonen om å informere forskerteamet og sikre prøver (5 ml blod for cytokinbestemmelse og en vattpinne). fra nasopharynx for testing av genetisk materiale SARS-CovV-2)

   2. i tilfelle av pasienten som ikke er kvalifisert for sykehusinnleggelser med symptomer som tyder på infeksjonen, men som ikke krever sykehusinnleggelse, vil symptomer og deres varighet bli notert, og under intervensjonsbesøket vil det bli tatt prøver av 5 ml blod for cytokinbestemmelser og en nasofaryngeal vattpinne vil bli tatt. for å teste om SARS-CoV-2 genetisk materiale er tilstede eller ikke. Materialet vil bli samlet inn hjemme hos forsøkspersonen i henhold til sikkerhetsprosedyren.

      Metodikk for laboratorietester Laboratorieblodprøver for bestemmelse av SARS-CoV-2 IgG-antistoffer og cytokinnivåer vil bli utført.

      Prosedyre - innsamling og transport av materiale til laboratoriet som forbereder det for banktjenester

      • Innsamling av nasofaryngeale vattpinner for testing av genetisk materiale SARS CoV-2 ved bruk av RT-qPCR-testen og blodprøvetaking for å vurdere cytokin- og/eller IgG-nivåer

      Kriterier for gjennomføring av rettssaken

      I henhold til programmet vil forsøket vare i en periode på 3 måneder fra datoen for besøk nr. 3 (administrasjon av vaksinen) til datoen for besøk 5 (blodprøvetaking for bestemmelse av IgG SARS-CoV-2-antistoffer og cytokin) nivåer).

      I løpet av de neste 15 månedene vil forsøkspersonene bli bedt om å gi forskerteamet telefoninformasjon om mulige sykehusinnleggelser og andre uventede, plutselige eller betydelige endringer i helsen.

      Forsøket vil bli fullført etter siste besøk av den siste forsøkspersonen og etter at resultatene serologiske og genetiske tester (PCR-SARS) er tilgjengelige, ca. 8 måneder etter oppstart.

      Observasjonen av mulige SAE rapportert av forsøkspersonene vil bli fullført 18 måneder etter starten av forsøket.