再発性、難治性、または転移性肉腫の治療のためのオレクルマブおよびデュルバルマブ (DOSa)

包含基準:

• 年齢: 18 歳以上 (コホート 1 およびコホート 2); 12歳以上（コホート3）

• -組織学的または細胞学的に確認された肉腫で、次のいずれかのカテゴリに分類されます。 -転移または進行の明確な証拠がある場合、低悪性度腫瘍の患者は適格です

  • 血管肉腫
  • 脱分化脂肪肉腫
  • 骨肉腫
• -サブタイプの標準療法がある場合、特定の肉腫サブタイプに適した標準療法を受けて進行し、難治性または不耐症である必要があります

• -被験者には、RECISTで測定可能な病変が少なくとも1つある必要があります

  • 以前に照射された病変は、病変が明確に定義され、RECIST に従って測定可能であり、放射線照射以降明らかに進行している場合、標的病変と見なすことができます。
  • -新鮮な腫瘍生検を受ける被験者には、追加の非標的病変がなければなりません 治験責任医師が判断した許容可能なリスクで生検できる、または生検に適した他の病変がない場合、生検に使用されるRECIST標的病変は最長直径2cm以上でなければなりません
• 被験者は、相関バイオマーカー研究のためにアーカイブされた腫瘍標本を提供することに同意する必要があります。 研究療法の開始前に、腫瘍組織を特定し、入手可能性を確認する必要があります。 アーカイブ資料が利用できない、または使用に適さない環境、または複数の介在療法が存在する環境では、被験者は同意し、新鮮な腫瘍生検を受ける必要があります。 -生検に適した他の病変がなく、生検に使用される病変が最長直径2cm以上でない限り、生検が計画されている腫瘍病変にはRECIST標的病変があってはなりません
• -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0または1（16歳以上の患者にはカルノフスキーを使用し、16歳未満の患者にはランスキーを使用）
• 絶対好中球数 >= 1.5 x 10^9/L (1,500/mm^3) (最初の投与から 28 日以内の成長因子または初回投与サポートの 14 日以内の輸血なし)
• 血小板数 >= 100 x 10^9/L (100,000/mm^3) (最初の投与から 28 日以内に成長因子がないか、最初の投与から 14 日以内に輸血を受けていない場合)
• ヘモグロビン >= 9.0 g/dL (最初の投与から 28 日以内の成長因子または最初の投与から 14 日以内の輸血なし)
• 計算されたクレアチニン クリアランス (CrCl) または 24 時間尿 CrCl > 40 mL/分
• 総ビリルビン =< 1.5 x 正常上限 (ULN); -ギルバート病または肝臓転移が記録されている/疑われる被験者の場合、ビリルビン=<3 x ULN
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) およびアラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) = < 2.5 x ULN;肝転移のある被験者の場合、ALT および AST =< 5 x ULN
• 妊娠の可能性のある女性患者で、禁欲しておらず、避妊手術を受けていない男性パートナーと性的に活発になる予定がある場合は、スクリーニング時から薬物治療の全期間を通じて、少なくとも 1 つの非常に効果的な避妊法 (以下に定義) を使用する必要があります。薬物ウォッシュアウト期間（デュルバルマブ単剤療法の最後の投与から90日後）。 出産の可能性のある女性患者の滅菌されていない男性パートナーは、この期間中、男性用コンドームと殺精子剤を使用する必要があります。 この時点以降の避妊の中止については、責任ある医師と話し合う必要があります。 定期的な禁欲、リズム法、離脱法は避妊法として認められていません。 また、女性患者は、この期間中、授乳を控える必要があります。
• 禁欲しておらず、出産の可能性のある女性パートナーと性的活動を行う予定の滅菌されていない男性患者は、スクリーニング時から薬物治療と薬物ウォッシュアウト期間の合計期間 (90 日後) を通じて、男性用コンドームと殺精子剤を使用する必要があります。デュルバルマブ単剤療法の最後の用量）。 ただし、定期的な禁欲、リズム法、および離脱法は、避妊の許容される方法ではありません。 男性患者は、この期間中、精子提供を控えてください。

• 男性患者の（出産の可能性のある）女性パートナーも、以下に定義するように、この期間を通じて非常に効果的な避妊方法を使用する必要があります。 注: 出産の可能性のある女性は、外科的に無菌ではない (すなわち、両側卵管切除術、両側卵巣摘出術、または完全な子宮摘出術) または閉経後の女性として定義されます。 女性は、他の医学的原因がなく 12 か月間無月経である場合、閉経後と見なされます。 以下の年齢別要件が適用されます。

  • 50 歳未満の女性は、外因性ホルモン治療の中止後 12 か月以上無月経であり、施設の黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンのレベルが閉経後の範囲にある場合、閉経後と見なされます。
  • 50 歳以上の女性は、すべての外因性ホルモン療法の中止後 12 か月以上無月経である場合、閉経後と見なされます。放射線による閉経で最後の月経が 1 年以上前であり、化学療法による閉経で最後の月経がありました。月経 > 1 年前。

避妊の非常に効果的な方法は、一貫して正しく使用された場合に失敗率が低い (つまり、年間 1% 未満) ものとして定義されます。以下に説明します。 一部の避妊方法は、非常に効果的とは見なされていないことに注意してください (例: 殺精子剤の有無にかかわらず、男性または女性のコンドーム。殺精子剤の有無にかかわらず、女性のキャップ、ダイヤフラム、またはスポンジ。銅を含まない子宮内器具;排卵の阻害が主な作用機序ではないプロゲステロンのみの経口ホルモン避妊薬 [非常に効果的であると考えられているセラゼット/デソゲストレルを除く];三相性複合経口避妊薬。

• 銅 T 子宮内避妊器具
• レボノルゲストレル放出子宮内システム：ミレーナなど
• インプラント: エトノゲストレル放出インプラント: ImplanonまたはNorplant
• 注射剤：メドロキシプロゲステロン注射剤：デポプロベラなど
• 複合ピル：通常および低用量の複合経口避妊薬
• パッチ: ノルレルゲストロミン/エチニルエストラジオール放出経皮システム: Ortho Evra など

• ミニピル：デソゲストレルを使用したプロゲステロンベースの経口避妊薬：セラゼットは、現在唯一の非常に効果的なプロゲステロンベースの経口避妊薬です。

  • 少なくとも6か月の平均余命
  • -研究の目的とリスクを理解する能力があり、研究者の治験審査委員会（IRB）/倫理委員会によって承認された書面による同意書に署名している
  • 体重 >= 35kg

除外基準:

• -抗PD1、抗PD-L1（デュルバルマブを含む）または抗CD73による以前の治療
• -過去2年以内の活動性または以前に記録された自己免疫疾患（炎症性腸疾患、セリアック病、ウェゲナー症候群を含む）。 -小児アトピーまたは喘息、白斑、脱毛症、橋本症候群、バセドウ病、または全身治療を必要としない乾癬（過去2年以内）の被験者は除外されません
• -未治療の中枢神経系転移性疾患、軟髄膜疾患、または臍帯圧迫。 -X線撮影上および神経学的に少なくとも28日間安定しており、コルチコステロイド（または任意の用量）を必要としない中枢神経系転移を以前に治療した被験者 デュルバルマブおよびオレクルマブの初回投与前の少なくとも14日間の症状管理は登録が許可されています
• -観察（非介入）臨床研究または介入研究のフォローアップ期間でない限り、別の臨床研究への同時登録
• -治験薬の初回投与前21日以内に従来のまたは治験中の抗がん療法を受けた
• -がん治療のための同時化学療法、免疫療法、または生物学的療法またはホルモン療法。 がん以外の症状に対するホルモン剤の同時使用（例：糖尿病に対するインスリン、ホルモン補充療法）は許容されます。 さらに、緩和目的の孤立した病変の局所治療（例えば、局所手術または放射線療法による）は、事前の相談および主治医（PI）との合意により、最初のサイクルを超えて許容されます
• -以前の抗がん療法からの未解決の毒性は、国立がん研究所（NCI）有害事象の共通用語基準（CTCAE）バージョン（v）5.0グレード0または1に解決されていないと定義されています。ただし、選択基準ごとにリストされている脱毛症および検査値を除く. -治験薬のいずれかによって悪化することが合理的に予想されない不可逆的な毒性のある被験者は、医療モニターとの相談後に含めることができます（例：難聴）

• -デュルバルマブまたはオレクルマブの最初の14日前までの免疫抑制薬の現在または以前の使用。 以下は、この基準の例外です。

  • 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（関節内注射など）
  • プレドニゾンまたは同等の10 mg /日を超えない生理学的用量の全身性コルチコステロイド
  • 過敏症反応の前投薬としてのステロイド（例：コンピュータ断層撮影［CT］スキャンの前投薬）
• -原発性免疫不全の病歴、固形臓器移植、または結核の以前の臨床診断
• ヒト免疫不全ウイルス (HIV) または B 型肝炎または C 型肝炎の真陽性の検査結果
• -治験薬の初回投与前30日以内に弱毒生ワクチンを受領した（注：被験者は、登録されている場合、治験薬の最終投与後180日および研究中は生ワクチンを受けるべきではありません）
• -4週間以内の大手術（治験責任医師によって定義された）または治療の初回投与前2週間以内の肺転移に対する開胸術、または以前の手術からまだ回復している場合。 緩和目的の孤立した病変の局所手術は許容されます
• -2年以内の他の浸潤性悪性腫瘍、子宮頸部上皮内癌、皮膚の非黒色腫性癌、または外科的に治癒した/された乳房の上皮内乳管癌などの非浸潤性悪性腫瘍を除く
• -進行中または活動的な感染、症候性うっ血性心不全、制御されていない高血圧、不安定狭心症、心不整脈、活動的な消化性潰瘍疾患または胃炎、または研究要件への準拠を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患、デュルバルマブまたはオレクルマブから有害事象（AE）を引き起こすリスクを大幅に増加させる、または被験者が書面によるインフォームドコンセントを与える能力を損なう
• -治験責任医師またはスポンサーの意見では、治験薬の評価または被験者の安全性または治験結果の解釈を妨げる状態
• -肺炎の病歴がある患者（過去6か月以内に活動性）または間質性肺疾患
• -過去3か月以内に静脈血栓症の病歴がある被験者
• -過去3か月間の心筋梗塞、一過性脳虚血発作、または脳卒中の既往歴のある被験者