Oleclumab und Durvalumab zur Behandlung von rezidivierendem, refraktärem oder metastasierendem Sarkom (DOSa)

Einschlusskriterien:

• Alter: 18 Jahre oder älter (Kohorte 1 und Kohorte 2); 12 Jahre oder älter (Kohorte 3)

• Histologisch oder zytologisch bestätigte Sarkome, die in eine der folgenden Kategorien fallen. Patienten mit niedriggradigen Tumoren sind geeignet, wenn eindeutige Hinweise auf Metastasenbildung oder Progression vorliegen

  • Angiosarkom
  • Dedifferenziertes Liposarkom
  • Osteosarkom
• Muss eine für den spezifischen Sarkom-Subtyp geeignete Standardtherapie erhalten haben und fortgeschritten sein, refraktär oder intolerant sein, wenn es eine Standardtherapie für den Subtyp gibt

• Die Probanden müssen mindestens 1 Läsion haben, die durch RECIST messbar ist

  • Eine zuvor bestrahlte Läsion kann als Zielläsion angesehen werden, wenn die Läsion gut definiert, gemäß RECIST messbar und seit der Bestrahlung deutlich fortgeschritten ist
  • Probanden, die frischen Tumorbiopsien unterzogen werden, müssen zusätzliche Nicht-Zielläsionen aufweisen, die nach Einschätzung des Prüfarztes mit einem akzeptablen Risiko biopsiert werden können, oder wenn keine anderen Läsionen für eine Biopsie geeignet sind, muss eine für die Biopsie verwendete RECIST-Zielläsion einen längsten Durchmesser von >= 2 cm haben
• Der Proband muss zustimmen, archivierte Tumorproben für korrelative Biomarkerstudien bereitzustellen. Vor Beginn der Studientherapie muss Tumorgewebe identifiziert und die Verfügbarkeit bestätigt werden. In Situationen, in denen Archivmaterial nicht verfügbar oder für die Verwendung ungeeignet ist oder mehrere intervenierende Therapien stattgefunden haben, müssen die Probanden einwilligen und sich einer frischen Tumorbiopsie unterziehen. Eine für die Biopsie geplante Tumorläsion darf keine RECIST-Zielläsion aufweisen, es sei denn, es gibt keine anderen für die Biopsie geeigneten Läsionen und die für die Biopsie verwendeten Läsionen haben einen längsten Durchmesser von >= 2 cm
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 (verwenden Sie Karnofsky für Patienten > 16 Jahre und Lansky für Patienten =< 16)
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1,5 x 10^9/L (1.500/mm^3) (ohne Wachstumsfaktor innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis oder Transfusion innerhalb von 14 Tagen nach Unterstützung der ersten Dosis)
• Thrombozytenzahl >= 100 x 10^9/l (100.000/mm^3) (ohne Wachstumsfaktor innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis oder Transfusion innerhalb von 14 Tagen nach Unterstützung der ersten Dosis)
• Hämoglobin >= 9,0 g/dl (ohne Wachstumsfaktor innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis oder Transfusion innerhalb von 14 Tagen nach Unterstützung der ersten Dosis)
• Die berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) oder 24-Stunden-Urin-CrCl > 40 ml/min Die Cockcroft-Gault-Formel (unter Verwendung des tatsächlichen Körpergewichts) wird zur Berechnung der CrCl verwendet
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); für Probanden mit dokumentierter/vermuteter Gilbert-Krankheit oder Lebermetastasen, Bilirubin = < 3 x ULN
• Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) = < 2,5 x ULN; für Personen mit Lebermetastasen, ALT und AST = < 5 x ULN
• Patientinnen im gebärfähigen Alter, die nicht abstinent sind und beabsichtigen, mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv zu sein, müssen ab dem Zeitpunkt des Screenings während der gesamten Dauer der medikamentösen Behandlung mindestens 1 hochwirksame Verhütungsmethode (unten definiert) anwenden die Auswaschphase (90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie). Nicht sterilisierte männliche Partner einer Patientin im gebärfähigen Alter müssen während dieser Zeit ein Kondom für Männer plus Spermizid verwenden. Die Beendigung der Empfängnisverhütung nach diesem Zeitpunkt sollte mit einem verantwortlichen Arzt besprochen werden. Periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung. Auch Patientinnen sollten während dieser Zeit auf das Stillen verzichten.
• Nicht sterilisierte männliche Patienten, die nicht abstinent sind und beabsichtigen, mit einer gebärfähigen Partnerin sexuell aktiv zu sein, müssen ab dem Zeitpunkt des Screenings während der gesamten Dauer der medikamentösen Behandlung und der Auswaschphase (90 Tage danach) ein Kondom für Männer plus Spermizid verwenden die letzte Dosis der Durvalumab-Monotherapie). Periodische Abstinenz, Rhythmusmethode und Entzugsmethode sind jedoch keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Männliche Patienten sollten während dieser Zeit auf eine Samenspende verzichten

• Partnerinnen (im gebärfähigen Alter) männlicher Patienten müssen während dieses Zeitraums ebenfalls eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden, wie unten definiert. Hinweise: Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als Frauen, die nicht chirurgisch steril (d. h. bilaterale Salpingektomie, bilaterale Ovarektomie oder vollständige Hysterektomie) oder postmenopausal sind. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

  • Frauen < 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung für 12 Monate oder länger amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Institution haben.
  • Frauen >= 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie nach Absetzen aller exogenen Hormonbehandlungen für 12 Monate oder länger amenorrhoisch sind, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine durch Chemotherapie induzierte Menopause mit letzter Menopause hatten Menstruation > vor 1 Jahr.

Im Folgenden werden hochwirksame Verhütungsmethoden beschrieben, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Versagensrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führen. Beachten Sie, dass einige Verhütungsmethoden nicht als sehr wirksam gelten (z. Kondome für Männer oder Frauen mit oder ohne Spermizid; weibliche Kappe, Diaphragma oder Schwamm mit oder ohne Spermizid; nicht kupferhaltiges Intrauterinpessar; orale hormonelle Kontrazeptiva, die nur Progesteron enthalten, wenn die Hemmung des Eisprungs nicht die primäre Wirkungsweise ist [ausgenommen Cerazette/Desogestrel, das als hochwirksam gilt]; und dreiphasige kombinierte orale Kontrazeptiva.

• Kupfer-T-Intrauterinpessar
• Levonorgestrel-freisetzendes intrauterines System: z. B. Mirena
• Implantate: Etonogestrel-freisetzende Implantate: z.B. Implanon oder Norplant
• Injektion: Medroxyprogesteron-Injektion: z. B. Depo-Provera
• Kombinierte Pille: Normale und niedrig dosierte kombinierte orale Kontrazeptiva
• Pflaster: Norelgestromin/Ethinylestradiol-freisetzendes transdermales System: z. B. Ortho Evra

• Minipille: Antibabypille auf Progesteronbasis mit Desogestrel: Cerazette ist derzeit die einzige hochwirksame Antibabypille auf Progesteronbasis

  • Lebenserwartung von mindestens 6 Monaten
  • Fähigkeit, die Zwecke und Risiken der Studie zu verstehen und eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnet zu haben, die vom Institutional Review Board (IRB) / Ethikausschuss des Prüfers genehmigt wurde
  • Gewicht >= 35 kg

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Therapie mit Anti-PD1, Anti-PD-L1 (einschließlich Durvalumab) oder Anti-CD73
• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung (einschließlich entzündlicher Darmerkrankung, Zöliakie, Wegener-Syndrom) innerhalb der letzten 2 Jahre. Patienten mit kindlicher Atopie oder Asthma, Vitiligo, Alopezie, Hashimoto-Syndrom, Morbus Basedow oder Psoriasis, die (innerhalb der letzten 2 Jahre) keiner systemischen Behandlung bedürfen, sind nicht ausgeschlossen
• Unbehandelte metastatische Erkrankung des zentralen Nervensystems, leptomeningeale Erkrankung oder Nabelschnurkompression. Probanden, die zuvor mit Metastasen des Zentralnervensystems behandelt wurden, die radiologisch und neurologisch mindestens 28 Tage lang stabil sind und mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis von Durvalumab und Oleclumab keine Kortikosteroide (oder irgendeine Dosis) zur symptomatischen Behandlung benötigen, dürfen aufgenommen werden
• Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder um den Nachbeobachtungszeitraum einer interventionellen Studie
• Erhalt einer konventionellen oder in der Erprobung befindlichen Krebstherapie innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Jede gleichzeitige Chemotherapie, Immuntherapie oder biologische oder hormonelle Therapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung von Hormonen für nicht krebsbedingte Erkrankungen (z. B. Insulin bei Diabetes und Hormonersatztherapie) ist akzeptabel. Darüber hinaus ist die lokale Behandlung (z. B. durch lokale Operation oder Strahlentherapie) isolierter Läsionen mit palliativer Absicht über den ersten Zyklus hinaus nach vorheriger Absprache und in Absprache mit dem Hauptprüfer (PI) akzeptabel.
• Ungelöste Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie, definiert als nicht behoben gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version (v)5.0 Grad 0 oder 1 des National Cancer Institute (NCI), mit Ausnahme von Alopezie und Laborwerten, die gemäß den Einschlusskriterien aufgeführt sind . Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht zu erwarten ist, dass sie durch eines der Prüfpräparate verschlimmert werden, können nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor eingeschlossen werden (z. B. Hörverlust).

• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Einnahme von Durvalumab oder Oleclumab. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
  • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent
  • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Computertomographie [CT]-Scan-Prämedikation)
• Vorgeschichte von primärer Immunschwäche, solider Organtransplantation oder früherer klinischer Diagnose von Tuberkulose
• Richtig positive Testergebnisse für das Human Immunodeficiency Virus (HIV) oder Hepatitis B oder Hepatitis C
• Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Prüfprodukte (HINWEIS: Probanden, falls sie eingeschrieben sind, sollten während der Studie und 180 Tage nach der letzten Dosis der Prüfprodukte keinen Lebendimpfstoff erhalten)
• Größere Operation (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 4 Wochen oder Thorakotomie wegen Lungenmetastasen innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Behandlungsdosis oder wenn sich die Patientin noch von einer früheren Operation erholt. Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel
• Andere invasive Malignome innerhalb von 2 Jahren, außer nicht invasive Malignome wie Zervixkarzinom in situ, nicht-melanomatöses Karzinom der Haut oder duktales Karzinom in situ der Brust, das/die chirurgisch geheilt wurde/n
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypertonie, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, aktive Magengeschwüre oder Gastritis oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden , das Risiko des Auftretens unerwünschter Ereignisse (AEs) von Durvalumab oder Oleclumab erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes oder Sponsors die Bewertung des Prüfpräparats oder die Interpretation der Sicherheit des Probanden oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde
• Patienten mit Pneumonitis in der Vorgeschichte (in den letzten 6 Monaten aktiv) oder interstitieller Lungenerkrankung
• Probanden mit einer Vorgeschichte von Venenthrombosen innerhalb der letzten 3 Monate
• Probanden mit Vorgeschichte von Myokardinfarkt, transitorischer ischämischer Attacke oder Schlaganfall in den letzten 3 Monaten