Oleclumab i durwalumab w leczeniu nawracających, opornych na leczenie lub przerzutowych mięsaków (DOSa)

Kryteria przyjęcia:

• Wiek: 18 lat lub więcej (kohorta 1 i kohorta 2); 12 lat lub więcej (kohorta 3)

• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie mięsak należący do jednej z poniższych kategorii. Pacjenci z guzami o niskim stopniu złośliwości kwalifikują się, jeśli istnieją wyraźne dowody przerzutów lub progresji

  • naczyniakomięsak
  • Odróżnicowany tłuszczakomięsak
  • Kostniakomięsak
• Musieli otrzymać i mieć progresję, są oporni na leczenie lub nie tolerują standardowej terapii odpowiedniej dla określonego podtypu mięsaka, jeśli istnieje standardowa terapia dla tego podtypu

• Pacjenci muszą mieć co najmniej 1 zmianę, którą można zmierzyć za pomocą RECIST

  • Uprzednio napromienioną zmianę można uznać za docelową, jeśli jest dobrze zdefiniowana, mierzalna zgodnie z RECIST i wyraźnie postępuje od czasu napromieniowania
  • Osoby poddawane świeżym biopsjom guza muszą mieć dodatkowe zmiany inne niż docelowe, które można poddać biopsji przy akceptowalnym ryzyku w ocenie badacza lub jeśli nie ma innych zmian nadających się do biopsji, wtedy docelowa zmiana RECIST wykorzystana do biopsji musi mieć >= 2 cm najdłuższej średnicy
• Poddany musi wyrazić zgodę na dostarczenie zarchiwizowanych próbek guza do badań korelacyjnych biomarkerów. Przed rozpoczęciem badanej terapii należy zidentyfikować tkankę nowotworową i potwierdzić jej dostępność. W warunkach, w których materiały archiwalne są niedostępne lub nie nadają się do użytku, lub gdy stosowano wiele terapii interweniujących, pacjenci muszą wyrazić zgodę i przejść świeżą biopsję guza. Zmiana nowotworowa planowana do biopsji nie może mieć zmiany docelowej RECIST, chyba że nie ma innych zmian nadających się do biopsji, a zmiany wykorzystane do biopsji mają >= 2 cm najdłuższej średnicy
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 (użyj Karnofsky'ego dla pacjentów > 16 lat i Lansky'ego dla pacjentów = < 16)
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1,5 x 10^9/L (1500/mm^3) (bez czynnika wzrostu w ciągu 28 dni od pierwszej dawki lub transfuzji w ciągu 14 dni od pierwszej dawki podtrzymującej)
• Liczba płytek >= 100 x 10^9/L (100 000/mm^3) (bez czynnika wzrostu w ciągu 28 dni od pierwszej dawki lub transfuzji w ciągu 14 dni od pierwszej dawki podtrzymującej)
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl (bez czynnika wzrostu w ciągu 28 dni od pierwszej dawki lub transfuzji w ciągu 14 dni od pierwszej dawki podtrzymującej)
• Obliczony klirens kreatyniny (CrCl) lub 24-godzinny CrCl w moczu > 40 ml/min Wzór Cockcrofta-Gaulta (wykorzystujący rzeczywistą masę ciała) zostanie użyty do obliczenia CrCl
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN); dla pacjentów z udokumentowaną/podejrzewaną chorobą Gilberta lub przerzutami do wątroby, bilirubina =< 3 x GGN
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x GGN; dla pacjentów z przerzutami do wątroby, ALT i AST =< 5 x GGN
• Pacjentki w wieku rozrodczym, które nie zachowują abstynencji i zamierzają współżyć seksualnie z niesterylizowanym partnerem, muszą stosować co najmniej 1 wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (zdefiniowaną poniżej) od momentu badania przesiewowego przez cały okres leczenia lekiem oraz okres wypłukiwania leku (90 dni po ostatniej dawce durwalumabu w monoterapii). Niesterylizowani partnerzy pacjentki w wieku rozrodczym muszą przez cały ten okres stosować prezerwatywę dla mężczyzn i środek plemnikobójczy. Odstawienie antykoncepcji po tym okresie powinno być omówione z odpowiedzialnym lekarzem. Okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń. W tym okresie pacjentki powinny również powstrzymać się od karmienia piersią.
• Pacjenci niesterylizowani płci męskiej, którzy nie zachowują abstynencji i zamierzają współżyć seksualnie z partnerką w wieku rozrodczym, muszą stosować prezerwatywę męską i środek plemnikobójczy od czasu badania przesiewowego przez cały okres leczenia farmakologicznego i okresu wypłukiwania leku (90 dni po ostatnią dawkę durwalumabu w monoterapii). Jednak okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji. W tym okresie pacjenci płci męskiej powinni powstrzymać się od oddawania nasienia

• Partnerki (w wieku rozrodczym) pacjentów płci męskiej muszą również stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji przez cały ten okres, jak określono poniżej. Uwagi: Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako kobiety, które nie są sterylne chirurgicznie (tj. po obustronnej resekcji jajowodu, obustronnej resekcji jajników lub całkowitej histerektomii) lub po menopauzie. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

  • Kobiety w wieku < 50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli brak miesiączki utrzymuje się przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami, a ich poziomy hormonu luteinizującego i folikulotropowego mieszczą się w zakresie pomenopauzalnym dla danej instytucji.
  • Kobiety w wieku >= 50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli brak miesiączki utrzymuje się przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu wszelkiej egzogennej terapii hormonalnej, u których wystąpiła menopauza wywołana promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu, u których wystąpiła menopauza wywołana chemioterapią z ostatnią miesiączką miesiączki > 1 rok temu.

Poniżej opisano wysoce skuteczne metody antykoncepcji, definiowane jako takie, które powodują niski wskaźnik niepowodzeń (tj. mniej niż 1% rocznie), jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo. Należy pamiętać, że niektóre metody antykoncepcji nie są uważane za wysoce skuteczne (np. prezerwatywy dla mężczyzn lub kobiet ze środkiem plemnikobójczym lub bez; kapturek żeński, diafragma lub gąbka ze środkiem plemnikobójczym lub bez; wkładka wewnątrzmaciczna niezawierająca miedzi; doustne hormonalne tabletki antykoncepcyjne zawierające wyłącznie progesteron, w których hamowanie owulacji nie jest głównym sposobem działania [z wyjątkiem Cerazette/desogestrelu, który jest uważany za wysoce skuteczny]; i trójfazowe złożone doustne tabletki antykoncepcyjne.

• Miedziana wkładka wewnątrzmaciczna T
• System wewnątrzmaciczny uwalniający lewonorgestrel: np. Mirena
• Implanty: Implanty uwalniające etonogestrel: m.in. Implanon lub Norplant
• Wstrzyknięcie: Wstrzyknięcie medroksyprogesteronu: np. Depo-Provera
• Pigułka złożona: Złożona doustna pigułka antykoncepcyjna o normalnej i małej dawce
• Plaster: system transdermalny uwalniający norelgestromin/etynyloestradiol: np. Ortho Evra

• Minipill: Doustna pigułka antykoncepcyjna na bazie progesteronu z dezogestrelem: Cerazette jest obecnie jedyną wysoce skuteczną pigułką na bazie progesteronu

  • Oczekiwana długość życia co najmniej 6 miesięcy
  • Zdolność zrozumienia celów i ryzyka związanego z badaniem oraz podpisanie pisemnego formularza zgody zatwierdzonego przez Instytucjonalną Komisję Rewizyjną (IRB)/Komisję ds. Etyki badacza
  • Waga >= 35 kg

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza terapia anty-PD1, anty-PD-L1 (w tym durwalumabem) lub anty-CD73
• Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba autoimmunologiczna (w tym choroba zapalna jelit, celiakia, zespół Wegenera) w ciągu ostatnich 2 lat. Osoby z atopią lub astmą wieku dziecięcego, bielactwem, łysieniem, zespołem Hashimoto, chorobą Gravesa-Basedowa lub łuszczycą niewymagającą leczenia systemowego (w ciągu ostatnich 2 lat) nie są wykluczone
• Nieleczona choroba przerzutowa ośrodkowego układu nerwowego, choroba opon mózgowo-rdzeniowych lub ucisk rdzenia kręgowego. Pacjenci leczeni wcześniej z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego, którzy są radiologicznie i neurologicznie stabilni przez co najmniej 28 dni i nie wymagają kortykosteroidów (ani żadnej dawki) w leczeniu objawowym przez co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką durwalumabu i oleklumabu, mogą zostać włączeni
• Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub okres obserwacji badania interwencyjnego
• Otrzymanie jakiejkolwiek konwencjonalnej lub eksperymentalnej terapii przeciwnowotworowej w ciągu 21 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, immunoterapia lub terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie hormonów w stanach niezwiązanych z rakiem (np. insulina w cukrzycy i hormonalna terapia zastępcza). Ponadto miejscowe leczenie (np. chirurgia miejscowa lub radioterapia) izolowanych zmian z zamiarem paliatywnym jest dopuszczalne poza pierwszym cyklem po wcześniejszej konsultacji i porozumieniu z głównym badaczem (PI)
• Nierozwiązane toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, zdefiniowane jako nieustępujące zgodnie z normą National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja (v)5.0 stopnia 0 lub 1, z wyjątkiem łysienia i wartości laboratoryjnych wymienionych zgodnie z kryteriami włączenia . Osoby z nieodwracalną toksycznością, której nie można zasadnie oczekiwać, że zostanie zaostrzona przez jakikolwiek z badanych produktów, mogą zostać uwzględnione (np. utrata słuchu) po konsultacji z monitorem medycznym

• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem durwalumabu lub oleclumabu. Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
  • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub ekwiwalentu
  • Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej [CT])
• Pierwotny niedobór odporności w wywiadzie, przeszczep narządu miąższowego lub wcześniejsza kliniczna diagnoza gruźlicy
• Prawdziwie pozytywne wyniki testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub zapalenia wątroby typu B lub zapalenia wątroby typu C
• Otrzymanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanych produktów (UWAGA: uczestnicy, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas badania i 180 dni po ostatniej dawce badanych produktów)
• Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją badacza) w ciągu 4 tygodni lub torakotomia z powodu przerzutów do płuc w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki leku lub jeśli pacjent nadal dochodzi do siebie po wcześniejszym zabiegu chirurgicznym. Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian z zamiarem paliatywnym
• Inny inwazyjny nowotwór złośliwy, w ciągu 2 lat, z wyjątkiem nieinwazyjnych nowotworów złośliwych, takich jak rak szyjki macicy in situ, nieczerniakowy rak skóry lub rak przewodowy in situ piersi, który został/został wyleczony chirurgicznie
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, czynna choroba wrzodowa lub zapalenie błony śluzowej żołądka lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania znacząco zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych (AE) durwalumabu lub oleclumabu lub upośledzać zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody
• Każdy stan, który w opinii badacza lub sponsora mógłby zakłócić ocenę badanego produktu lub interpretację bezpieczeństwa uczestnika lub wyników badania
• Pacjenci z zapaleniem płuc w wywiadzie (aktywnym w ciągu ostatnich 6 miesięcy) lub śródmiąższową chorobą płuc
• Pacjenci z historią zakrzepicy żylnej w ciągu ostatnich 3 miesięcy
• Pacjenci z wywiadem zawału mięśnia sercowego, przemijającego ataku niedokrwiennego lub udaru mózgu w ciągu ostatnich 3 miesięcy